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J-GLOBAL ID：201002275991102266   整理番号：10A0904855

メチル化DNAは損傷シグナル伝達,O⁶-メチルグアニンまたはDNA一本鎖切断に無関係に複製フォークへの物理的阻止を起こし,DNA損傷をもたらす

Methylated DNA Causes a Physical Block to Replication Forks Independently of Damage Signalling, O ⁶-Methylguanine or DNA Single-Strand Breaks and Results in DNA Damage

著者 (7件)： GROTH Petra ,  AUSLAENDER Simon ,  MAJUMDER Muntasir Mamun ,  SCHULTZ Niklas ,  JOHANSSON Fredrik ,  PETERMANN Eva ,  HELLEDAY Thomas
資料名： Journal of Molecular Biology  (Journal of Molecular Biology)
巻： 402  号： 1  ページ： 70-82  発行年： 2010年09月10日 
JST資料番号： D0124B  ISSN： 0022-2836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： DNAアルキル化剤は癌の治療に数十年間使用されてきたが,複製フォークがアルキル化DNAに遭遇する時,何が起きるかについて不明である。ここに,DNA繊維アッセイを用いて,複製フォーク進行に及ぼすアルキル化剤の影響を研究した。アルキル化剤メチルメタンスルホナート(MMS)は,投与依存性及び全般的アルキル化レベルに関連する様式で複製伸長を阻害することを見い出した。ヌクレオチド導入をMMS処理の1h後に検出しないことから,複製フォークは完全に阻止されるように見えた。大部分のDNA損傷シグナル伝達を阻害する5mMカフェインの高い投与により,全般的な複製速度を低下したが,MMS誘導複製阻害を逆転せず,複製阻止はDNA損傷シグナル伝達に無関係であることを示した。さらに,複製フォーク進行の阻止はDNA一本鎖切断のレベルと相関しなかった。最も強い毒性アルキル化の除去をもたらすO⁶-メチルグアニン(O6meG)-DNAメチルトランスフェラーゼ蛋白質O6meGの過剰発現は,N-メチル-N′-ニトロ-N-ニトロソグアニジンへの曝露後に複製伸長に影響しなかった。これにより,O6meG損傷は哺乳類細胞において効率的に回避されることを示した。それに加えて,MMS誘導γH2AX中心は53BP1中心及び新規複製領域と共局在することを見い出し,DNA二本鎖切断はMMS阻止複製フォークで形成されることを示唆した。これらのデータから,アルキル化剤への曝露時に形成されたN-アルキル化は哺乳類細胞での複製フォーク伸長を物理的に阻止し,複製関連DNA損傷,おそらく二本鎖切断の形成を起こすことを示唆した。Copyright 2010 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *アルキル化剤 ,  変異誘発物質 ,  メチル化 ,  DNA損傷 ,  細胞情報伝達 ,  *DNA複製 ,  濃度依存性 ,  細胞 ,  二本鎖DNA切断 ,  培養細胞 ,  *抗腫瘍薬 ,  脂肪族化合物 ,  ニトロソアミン ,  ニトロアミン ,  スルホン酸エステル ,  エーテル ,  窒素複素環化合物
準シソーラス用語： DNAメチル化 ,  *複製フォーク ,  哺乳類細胞

分類 (2件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  遺伝子の複製  (EC02030F)

物質索引 (3件)： N-メチル-N′-ニトロ-N-ニトロソグアニジン ,  メチルメタンスルホナート ,  O⁶-メチルグアニン

タイトルに関連する用語 (9件)： メチル化DNA ,  損傷 ,  シグナル伝達 ,  メチルグアニン ,  DNA ,  複製フォーク ,  物理 ,  阻止 ,  DNA損傷