抗生物質耐性における安定性-機能代償の構造的基礎

THOMAS Veena L.; THOMAS Veena L.; MCREYNOLDS Andrea C.; SHOICHET Brian K.

文献

J-GLOBAL ID：201002279030710590 整理番号：10A0128040

抗生物質耐性における安定性-機能代償の構造的基礎

Structural Bases for Stability-Function Tradeoffs in Antibiotic Resistance

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資料名：
巻： 396 号： 1 ページ： 47-59 発行年： 2010年02月12日
JST資料番号： D0124B ISSN： 0022-2836 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：オランダ (NLD) 言語：英語 (EN)

基質認識への酵素活性部位のプレ構造化は,一般的に蛋白質の折畳み型の安定性にかなりの犠牲を払う。結果的に,酵素は活性部位のサイズ及びプレ構造化「負担」を軽減する置換により劇的に安定化される。この安定性-活性代償は酵素進化をいかに抑制するかについてはあまり確かでなく,酵素が新しい活性へ向けて変異する時,大きな安定性を期待するかどうか,またはこれらの新規活性は構造的にいかに明示するかについては明確でない。これらの疑問はβ-ラクタマーゼを研究するために密接に関係しまたは容易であり,この酵素は数年のタイムスケールで発生し,これまで広域スペクトルのβラクタム抗生物質に耐性を付与した。安定性がこの抗生物質耐性発生を実質的に抑制するかどうかを調べるために,新規活性vs第三世代セファロスポリンに発生したCクラスβ-ラクタマーゼの広域スペクトル変異体を研究した。5種の変異体酵素は酵素アッセイにおいて抗生剤セフォタキシムに対して活性を100倍~200倍増加し,この変異体酵素は全て熱安定性を消失し(1.7kcal/molから4.1kcal/molに),安定性-機能仮説と一致した。興味あることに,幾つかの置換は触媒性セリンから10-20Åに存在し,これらが広域スペクトル活性をいかに付与するかについての疑問が生じた。阻害剤及び広域スペクトル抗生物質との複合体を含む8構造体を,X線結晶学により測定した。酵素の柔軟性及び基底状態構造の変化を含む異なる作用メカニズムを各変異体に対して明らかにした。これらの結果はこれらの置換により付与される抗生物質耐性及びこれらの対応する蛋白質安定性の低下の構造基盤を説明し,これらは新規抗生物質耐性の発生を抑制することを示唆した。Copyright 2010 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

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酵素一般 , 抗生物質の薬理一般

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