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J-GLOBAL ID：201002295757617946   整理番号：10A0188604

Leishmania donovani由来のN-ミリストイルトランスフェラーゼ:内臓リーシュマニア症に対する有望な薬物標的の構造的及び機能的特性化

N-Myristoyltransferase from Leishmania donovani: Structural and Functional Characterisation of a Potential Drug Target for Visceral Leishmaniasis

著者 (12件)： BRANNIGAN James A. (York Structural Biology Lab., Dep. of Chemistry, Univ. of York, York YO10 5YW, GBR) ,  SMITH Barbara A. (Centre for Immunology and Infection, Dep. of Biology/Hull York Medical School, Univ. of York, York YO10 5YW, GBR) ,  YU Zhiyong (Dep. of Chemistry, Imperial Coll., London SW7 2AZ, GBR) ,  BRZOZOWSKI Andrzej M. (York Structural Biology Lab., Dep. of Chemistry, Univ. of York, York YO10 5YW, GBR) ,  HODGKINSON Michael R. (Centre for Immunology and Infection, Dep. of Biology/Hull York Medical School, Univ. of York, York YO10 5YW, GBR) ,  MAROOF Asher (Centre for Immunology and Infection, Dep. of Biology/Hull York Medical School, Univ. of York, York YO10 5YW, GBR) ,  PRICE Helen P. (Centre for Immunology and Infection, Dep. of Biology/Hull York Medical School, Univ. of York, York YO10 5YW, GBR) ,  MEIER Franziska (Dep. of Chemistry, Imperial Coll., London SW7 2AZ, GBR) ,  LEATHERBARROW Robin J. (Dep. of Chemistry, Imperial Coll., London SW7 2AZ, GBR) ,  TATE Edward W. (Dep. of Chemistry, Imperial Coll., London SW7 2AZ, GBR) ,  SMITH Deborah F. (Centre for Immunology and Infection, Dep. of Biology/Hull York Medical School, Univ. of York, York YO10 5YW, GBR) ,  WILKINSON Anthony J. (York Structural Biology Lab., Dep. of Chemistry, Univ. of York, York YO10 5YW, GBR)
資料名： Journal of Molecular Biology  (Journal of Molecular Biology)
巻： 396  号： 4  ページ： 985-999  発行年： 2010年03月05日 
JST資料番号： D0124B  ISSN： 0022-2836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： N-ミリストイルトランスフェラーゼ(NMT)は,小胞蛋白質輸送やシグナル伝達経路を含む複数の細胞過程において機能する真核生物蛋白質サブセットのアミノ末端グリシン残基へ,14炭素飽和脂肪酸であるミリスチン酸の結合を触媒する。これらの経路において,N-ミリストイル化は基質蛋白質と,膜あるいは他のパートナーペプチドの疎水性ドメインとの会合を促進する。NMTは,今日までに試験した全ての細胞型における生存にとって必須であり,この酵素が薬物開発に対する標的として有望であることを示す。本研究において,熱帯の感染性疾患内臓リーシュマニア症の原因菌である病原性寄生原虫Leishmania donovaniの昆虫期における生存にとって,NMTが必須であると思われる遺伝的証拠を提供した。L.donovani NMTの読取り枠を増幅し,大腸菌において活性組換え酵素を過剰産生するために用い,リガンド結合をゲル移動度シフトアッセイにより,シンチレーション近接アッセイにおいてペプチドミリストイル化活性を立証した。精製蛋白質を非加水分解性基質類似体S-(2-オキソ)ペンタデシル-CoAとの複合体において結晶化し,その構造を1.4Å分解能で分子置換により解析した。構造は,決定的な特徴として,二つの蛋白質ローブを横切って走る伸長かつ湾曲した基質結合溝を形成するようにへリックスが充填された,14本鎖ねじれβシートを有した。脂肪アシルCoAはN末端ローブに広く埋もれており,その結合は,リガンドが結合していないNMT構造においてC末端ローブでの蛋白質基質結合部位を塞ぐローブの弛緩をもたらした。これらの研究により,内臓リーシュマニア症に対する新規治療薬の開発に対する有望な標的としてL.donovani NMTを確認した。Copyright 2010 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *アシルトランスフェラーゼ ,  Leishmania ,  リーシュマニア症 ,  風土病 ,  結晶構造 ,  *ドラッグデザイン ,  アミノ酸配列 ,  病原体 ,  大腸菌 ,  組換タンパク質 ,  ミリストイル化 ,  β構造 ,  結合部位 ,  アシルCoA ,  酵素阻害剤 ,  酵素基質複合体
準シソーラス用語： *N-ミリストイルトランスフェラーゼ ,  Leishmania donovani ,  内臓リーシュマニア症 ,  脂肪酸アシル

分類 (2件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (1件)： アデノシン3′-りん酸5′-[二りん酸P²-[2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-3-[[2-[[2-(2-オキソペンタデシルチオ)エチル]アミノカルボニル]エチル]アミノカルボニル]プロピル]]

タイトルに関連する用語 (5件)： Leishmania ,  N-ミリストイルトランスフェラーゼ ,  内臓リーシュマニア症 ,  薬物標的 ,  特性化