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J-GLOBAL ID：201102266890411592   整理番号：11A1298293

ノッチシグナル伝達阻害はFoxO1に依存する形でインスリン抵抗性を改善する

Inhibition of Notch signaling ameliorates insulin resistance in a FoxO1-dependent manner

著者 (7件)： PAJVANI Utpal B (Columbia Univ., New York, USA) ,  ACCILI Domenico (Columbia Univ., New York, USA) ,  SHAWBER Carrie J (Columbia Univ., New York, USA) ,  KITAJEWSKI Jan (Columbia Univ., New York, USA) ,  SAMUEL Varman T (Yale Univ., Connecticut) ,  BIRKENFELD Andreas L (Yale Univ., Connecticut) ,  SHULMAN Gerald I (Yale Univ., Connecticut)
資料名： Nature Medicine  (Nature Medicine)
巻： 17  号： 8  ページ： 961-967  発行年： 2011年08月 
JST資料番号： W0636A  ISSN： 1078-8956  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 転写因子FoxO1は肝臓でのグルコース産生を促進する。FoxO1機能を遺伝的に阻害すると,実験動物モデルで糖尿病が防止されることから,FoxO1機能を調整する薬理学的手法が探されている。腫瘍形成ではノッチシグナル伝達の変化が明らかであり,がん治療へのノッチアンタゴニストの使用については臨床試験が行われている。今回我々は,FoxO1とノッチが肝臓の糖代謝を協調的に調節していることを報告する。FoxO1とノッチ1の両方にハプロ不全を起こすと,ノッチ転写エフェクターRbp-Jκを肝臓特異的にノックアウトしたマウスで見られるように,食餌誘発性インスリン抵抗性におけるインスリン感受性が著しく向上する。逆に,ノッチ1の機能獲得変異は,FoxO1に依存してインスリン抵抗性を促進し,グルコース-6-ホスファターゼ発現を誘導する。ノッチシグナル伝達を,γセクレターゼ阻害剤によって薬理学的に遮断すると,やせたマウスおよび肥満したインスリン抵抗性マウスでin vivo投与後にインスリン感受性が上昇する。以上の結果は,代謝におけるノッチの今まで知られていなかった機能を明らかにしており,ノッチ阻害が糖尿病治療に有用であり,その一因は肝臓でのFoxO1駆動性の過剰な糖産生の抑制であることを示唆している。Copyright Nature Publishing Group 2011

シソーラス用語： *阻害 ,  DNA結合タンパク質 ,  転写因子 ,  肝臓 ,  *グルコネオゲネシス ,  *糖尿病 ,  *糖質代謝 ,  遺伝子量効果 ,  転写【遺伝】 ,  マウス ,  ノックアウトマウス ,  グルコースホスファターゼ ,  感受性 ,  インスリン抵抗性 ,  腫瘤形成 ,  ハプロ不全 ,  グルコース-6-ホスファターゼ ,  インスリン感受性 ,  *シグナル伝達 ,  *Notchシグナリング ,  FKHR ,  胆道 ,  分子遺伝現象 ,  ネズミ亜目 ,  実験動物
準シソーラス用語： *細胞情報伝達 ,  腫瘤形成【tumorigenesis】 ,  インシュリン抵抗性 ,  *Notchシグナル ,  FoxO1

分類 (3件)： 代謝異常・栄養性疾患一般  (GD05010J) ,  生物学的機能  (EB03040U) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

タイトルに関連する用語 (6件)： ノッチ ,  シグナル伝達 ,  阻害 ,  FoxO1 ,  形 ,  インスリン抵抗性