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J-GLOBAL ID：201202211702572787   整理番号：12A0103940

ハンチントン病哺乳類モデルで見られる,複数のSirt1標的活性化を介するSirt1の神経保護的役割

Neuroprotective role of Sirt1 in mammalian models of Huntington’s disease through activation of multiple Sirt1 targets

著者 (31件)： JIANG Mali (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  WANG Jiawei (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  FU Jinrong (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  XIANG Lan (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  PENG Qi (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  ARBEZ Nicolas (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  ZHU Shanshan (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  SOMMERS Katherine (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  QIAN Jennifer (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  ROSS Christopher A (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  DUAN Wenzhen (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  WANG Jiawei (Capital Medical Univ., Beijing, CHN) ,  DU Lin (Univ. Oklahoma, Oklahoma, USA) ,  CICHEWICZ Robert H (Univ. Oklahoma, Oklahoma, USA) ,  JEONG Hyunkyung (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  KRAINC Dimitri (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  WEST Tim (Washington Univ. School of Medicine, Missouri, USA) ,  HOLTZMAN David M (Washington Univ. School of Medicine, Missouri, USA) ,  HOU Zhipeng (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  ZHANG Jiangyang (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  MORI Susumu (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  CAI Huan (US National Inst. of Health (NIH), Maryland, USA) ,  MARTIN Bronwen (US National Inst. of Health (NIH), Maryland, USA) ,  SEREDENINA Tamara (Ecole Polytechnique Federale de Lausanne, Lausanne, CHE) ,  LUTHI-CARTER Ruth (Ecole Polytechnique Federale de Lausanne, Lausanne, CHE) ,  YANG X William (Univ. California, California, USA) ,  TAMASHIRO Kellie L K (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  MORAN Timothy H (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  AJA Susan (Johns Hopkins Univ. School of Medicine, Maryland, USA) ,  MAUDSLEY Stuart (US National Inst. of Health (NIH), Maryland, USA) ,  MATTSON Mark P (US National Inst. of Health (NIH), Maryland, USA)
資料名： Nature Medicine  (Nature Medicine)
巻： 18  号： 1  ページ： 153-158  発行年： 2012年01月 
JST資料番号： W0636A  ISSN： 1078-8956  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ハンチントン病は致死性の神経変性疾患で,ハンチンチン(HTT)タンパク質中のポリグルタミン反復配列の伸長によって引き起こされる。我々はこれまでに,カロリー制限がハンチントン病の症状を軽減し,ハンチントン病のモデルマウス(ハンチントン病マウス)で疾患の進行を遅らせることを明らかにした。本論文では,カロリー制限が代謝に及ぼす有益な効果のメディエーターであるサーチュイン1(Sirt1)の過剰発現は,ニューロンを変異型HTTの毒性から保護するが,Sirt1が減少すると変異型HTTの毒性が増悪することを報告する。Sirt1の過剰発現はハンチントン病マウスで運動機能を改善し,脳萎縮を低減し,変異型HTTを介する代謝異常を減弱させる。機序のさらなる研究から,Sirt1は,変異型HTTが誘導する脳由来神経栄養因子(BDNF)濃度低下とその受容体(TrkB)のシグナル伝達減弱を防ぎ,また線条体でのDARPP32(dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, 32kDa)の濃度を回復させることが示唆された。Sirt1のデアセチラーゼ活性は,ハンチントン病の細胞モデルでSirt1を介する神経保護に必要である。特に,変異型HTTがSirt1と相互作用し,Sirt1のデアセチラーゼ活性を阻害することがわかったのは注目すべきである。この阻害の結果,Foxo3a(forkhead box O3A)などのSirt1基質の過剰アセチル化が引き起こされ,それによってSirt1の生存に有利に働く機能が阻害される。Sirt1の過剰発現は,変異型HTTが誘導するデアセチラーゼ欠乏に対抗して,Foxo3aの脱アセチル化を高め,細胞生存を促進する。これらの知見は,哺乳類のハンチントン病モデルでのSirt1の神経保護的役割を明らかにしており,ハンチントン病の神経保護戦略の開発に新しい道を開く。Copyright Nature Publishing Group 2012

シソーラス用語： *Huntington病 ,  哺乳類 ,  病態モデル ,  *ヒストンデアセチラーゼ ,  酵素活性化 ,  *保護作用 ,  *薬理作用 ,  アミノ酸配列 ,  ポリアミノ酸 ,  マウス ,  栄養管理 ,  食事療法 ,  突然変異体 ,  毒性 ,  受容体型チロシンキナーゼ ,  線条体 ,  *リンタンパク質 ,  *DNA結合タンパク質 ,  *転写因子 ,  trkB受容体 ,  アミノ酸反復配列 ,  カロリー制限 ,  ポリグルタミン ,  細胞生存 ,  神経成長因子受容体 ,  シグナル伝達 ,  細胞生理学的現象 ,  *ドーパミン/cAMP調節性リン酸化タンパク質32 ,  *FoxO3 ,  *サーチュイン1 ,  *神経細胞保護作用 ,  脊椎動物 ,  ネズミ亜目
準シソーラス用語： BDNF ,  NGF受容体 ,  細胞情報伝達 ,  細胞生理 ,  *DARPP32 ,  *FoxO3A ,  *SIRT1 ,  *神経保護作用

分類 (3件)： 神経の基礎医学  (GN01020W) ,  生物学的機能  (EB03040U) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

タイトルに関連する用語 (8件)： ハンチントン病 ,  哺乳類 ,  モデル ,  SIRT1 ,  標的 ,  活性化 ,  神経 ,  役割