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J-GLOBAL ID：201202213498682104   整理番号：12A1289133

JAK2阻害薬治療後の腫瘍残存の機序はヘテロ二量体JAK-STATの活性化である

Heterodimeric JAK-STAT activation as a mechanism of persistence to JAK2 inhibitor therapy

著者 (22件)： KOPPIKAR Priya (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  BHAGWAT Neha (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  KILPIVAARA Outi (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  HRICIK Todd (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  SAUNDERS Lindsay M. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  ABDEL-WAHAB Omar (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  LEUNG Laura (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  WEINSTEIN Abby (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  MARUBAYASHI Sachie (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  GOEL Aviva (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  LEVINE Ross L. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  MANSHOURI Taghi (M. D. Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  ESTROV Zeev (M. D. Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  VERSTOVSEK Srdan (M. D. Anderson Cancer Center, Texas, USA) ,  ADLI Mazhar (Massachusetts Inst. of Technol., Massachusetts, USA) ,  BERNSTEIN Bradley E. (Massachusetts Inst. of Technol., Massachusetts, USA) ,  LIU Fan (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  CHIOSIS Gabriela (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  NIMER Stephen D. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  MULLALLY Ann (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  EBERT Benjamin L. (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  GOENEN Mithat (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 489  号： 7414  ページ： 155-159  発行年： 2012年09月06日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 骨髄増殖性腫瘍(MPN)の患者のほとんどで,JAK2およびトロンボポエチン受容体遺伝子(MPL)に体細胞での活性化変異が見つかっており,これが臨床でのJAK2キナーゼ阻害薬の開発につながった。JAK2阻害薬治療はMPNに伴う脾腫と全身症状を改善するが,MPN患者のほとんどでMPNクローンを大幅に減らしたり消失させたりすることはない。そこで我々は,JAK2の持続的な阻害にもかかわらずMPN細胞が残存する機序の特徴を調べた。本論文では,JAK2阻害薬投与後のMPN残存は,JAK-STATシグナル伝達の再活性化と,活性化JAK2とJAK1あるいはTYK2のヘテロ二量体化を伴うことを示す。このことは,別のJAKキナーゼによるin transでのJAK2活性化という考えと一致する。また,この現象は可逆的であり,JAK2阻害薬の投与を中止するとJAK2キナーゼ阻害薬に対する感受性が回復し,JAK2発現が元に戻る。JAK2阻害薬を投与した細胞株,マウスモデルおよび患者では,JAK2のヘテロ二量体化の増加と持続的なJAK2活性化が観察された。RNA干渉および薬理学的実験から,JAK2阻害薬使用後の残存細胞はJAK2タンパク質発現への依存性を持ち続けていることが明らかにされた。したがって,JAK2分解を引き起こす治療は治療後に残存する細胞にも有効であり,JAK2阻害薬で治療を行ったJAK2依存性悪性腫瘍患者でさらなる効果をもたらす可能性がある。Copyright Nature Publishing Group 2012

シソーラス用語： 癌タンパク質 ,  *非受容体型チロシンキナーゼ ,  酵素阻害剤 ,  細胞情報伝達 ,  *STAT転写因子 ,  ヒト ,  骨髄増殖性疾患 ,  腫瘍 ,  予後 ,  抗腫瘍薬 ,  クローン ,  酵素活性化
準シソーラス用語： *JAK2 ,  *骨髄増殖性腫瘍 ,  予後不良

分類 (1件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

タイトルに関連する用語 (9件)： JAK2 ,  阻害薬 ,  治療 ,  腫瘍 ,  残存 ,  ヘテロ二量体 ,  JAK ,  Stat ,  活性化