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J-GLOBAL ID：201202230298086398   整理番号：12A0638552

ORC1のBAHドメインはH4K20me2をDNA複製ライセンシングとマイヤー・ゴーリン症候群へ結びつける

The BAH domain of ORC1 links H4K20me2 to DNA replication licensing and Meier-Gorlin syndrome

著者 (8件)： KUO Alex J. (Stanford Univ., California, USA) ,  CHEUNG Peggie (Stanford Univ., California, USA) ,  GOZANI Or (Stanford Univ., California, USA) ,  SONG Jikui (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  ISHIBE-MURAKAMI Satoko (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  PATEL Dinshaw J. (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  YAMAZOE Sayumi (Stanford School of Medicine, California, USA) ,  CHEN James K. (Stanford School of Medicine, California, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 484  号： 7392  ページ： 115-119  発行年： 2012年04月05日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 機能の特化した「エフェフター」タンパク質が,それぞれに異なるヒストン修飾を認識することは,クロマチンで起きた分子事象を生物学的現象へ変換するうえで,重要な仕組みである。エフェクタータンパク質は,転写,DNA組換え,DNA修復など,DNAを鋳型とする過程を制御している。しかし,哺乳類でのDNA複製調節装置におけるエフェクターの機能は,まだ明らかにされていない。本研究では,DNA複製前ライセンシングを調節するORC(複製開始点認識複合体)の構成因子であるORC1はBAH(bromo adjacent homology)ドメインを持ち,このドメインがジメチル化されたヒストンH4リシン20(H4K20me2)を特異的に認識することを示す。H4K20me2の認識は,さまざまな後生動物のORC1タンパク質のBAHドメインに共通した特性である。構造解析から,K4H20me2に対するBAHドメインの特異性は,ジメチル化リシンに結合する動的な芳香族ケージと,結合ペプチドを取り囲む複数の分子間接触によるものであることがわかった。H4K20me2は複製開始点に豊富に存在しており,細胞内でORC1がK4H20me2を認識できないようにすると,複製開始点でのORC1の占有やORCのクロマチンへの誘導が減少し,細胞周期の進行が妨げられた。ORC1のBAHドメインの変異は,原発性低身長症の1つであるマイヤー・ゴーリン症候群(MGS)の病因と関係があるとされており,ゼブラフィッシュでORC1を枯渇させると,MGSに類似した表現型が見られた。野生型のヒトORC1はorc1モルファントの成長遅滞を救済できたが,H4K20me2結合変異型のORC1では救済できなかった。さらに,H4K20me2修飾を枯渇させたゼブラフィッシュは体のサイズが小さくなり,orc1モルファントに類似した表現型を示した。以上のことから,BAHドメインが新規のメチル化リシン結合モジュールであることが明らかになり,ヒストンのメチル化と後生動物のDNA複製装置との間の直接的なつながりが初めて証明された。また本研究は,標準的なH4K20me2標識が,ORC1を介して,原発性低身長症の中心的な病因となることを明らかにしている。Copyright Nature Publishing Group 2012

シソーラス用語： DNA複製 ,  *DNA結合タンパク質 ,  タンパク質複合体 ,  複製起点 ,  ヒストン ,  分子認識 ,  クロマチン ,  *遺伝病 ,  ヒト ,  低身長症 ,  メチル化 ,  ゼブラフィッシュ
準シソーラス用語： *Meier-Gorlin症候群 ,  ヒストンH4 ,  ヒストンメチル化 ,  複製開始点認識複合体 ,  *Orc1

分類 (2件)： 遺伝子の複製  (EC02030F) ,  生物学的機能  (EB03040U)

タイトルに関連する用語 (4件)： Orc1 ,  ドメイン ,  DNA複製 ,  ゴーリン症候群