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J-GLOBAL ID：201202235702197990   整理番号：12A1254144

強力な抗腫瘍活性を持つIGF-1R-EGFRの2つを標的とする4価IgG1抗体の開発

Development of tetravalent IgG1 dual targeting IGF-1R-EGFR antibodies with potent tumor inhibition

著者 (24件)： CROASDALE Rebecca (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  WARTHA Katharina (Discovery Oncology, Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  SCHANZER Juergen M. (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  KUENKELE Klaus-peter (Discovery Oncology, Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  RIES Carola (Discovery Oncology, Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  MAYER Klaus (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  GASSNER Christian (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  WAGNER Martina (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  DIMOUDIS Nikolaos (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  HERTER Sylvia (Discovery Oncology, Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Glycart AG, CH-8952 Schlieren, Switerzerland) ,  JAEGER Christiane (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Glycart AG, CH-8952 Schlieren, Switerzerland) ,  FERRARA Claudia (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Glycart AG, CH-8952 Schlieren, Switerzerland) ,  HOFFMANN Eike (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  KLING Lothar (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  LAU Wilma (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  STAACK Roland F. (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  HEINRICH Julia (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  SCHEUER Werner (Discovery Oncology, Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  STRACKE Jan (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  GERDES Christian (Discovery Oncology, Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Glycart AG, CH-8952 Schlieren, Switerzerland) ,  BRINKMANN Ulrich (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Diagnostics GmbH, D-82372 Penzberg, DEU) ,  UMANA Pablo (Discovery Oncology, Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Glycart AG, CH-8952 Schlieren, Switerzerland) ,  UMANA Pablo (Large Molecule Res., Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Glycart AG, CH-8952 Schlieren, Switerzerland) ,  KLEIN Christian (Discovery Oncology, Roche Pharma Res. and Early Dev. (pRED), Roche Glycart AG, CH-8952 Schlieren, Switerzerland)
資料名： Archives of Biochemistry and Biophysics  (Archives of Biochemistry and Biophysics)
巻： 526  号： 2  ページ： 206-218  発行年： 2012年10月15日 
JST資料番号： B0023A  ISSN： 0003-9861  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 本研究で,著者らは,インスリン様成長因子受容体1型(IGF-1R)と上皮成長因子受容体(EGFR)とを同時に標的とする新規な二重特異性抗体を提示する。この目的のために,EGFR/ADCC抗体GA201のジスルフィド安定化させたscFvドメインを,セリン-グリシンコネクターを介して,親IgG1抗体として使用するIGF-1R抗体R1507の重鎖(XGFR2)あるいは軽鎖(XGFR4)のC末端,あるいは軽鎖(XGFR5)あるいは重鎖(XGFR3)のN末端に融合させた。結果として,従来のIgG1抗体に匹敵する生産と安定性を保持する,二重特異性IGF-1R-EGFR抗体,XGFR2,XGFR3とXGFR4がうまく生成された。それらは効率的に,IGF-1RとEGFRリン酸化と,H322MとH460M2腫瘍細胞の3D増殖を阻害し,親のEGFR抗体,GA201,と比較して,EGFR下方調節を増強すると同様にIGF-1Rの強力な下方調節を誘導し,そしてADCCを機能させた。その二重特異性XGFR誘導体は,NあるいはC末端重鎖と軽鎖scFvのADCC活性への接着に対して強力なフォーマット依存性の効果を示し,in vitroでの親の組み合わせ以上の受容体下方制御を増加させた。XGFR2とXGFR4がin vivo評価の為に選択され,皮下BxPC3とH322M移植モデル実験で,単一特異性IGF-1RとEGFR抗体の組み合わせに比較して強力な抗腫瘍活性を示した。まとめると,著者らは,二重特異性抗体の安定性と生産に関する課題を克服することができ,ADCC活性と受容体下方調節の差異に関する重要な抗体融合蛋白質を発見した,そして,治療による耐性の形成を避ける最終ゴールを伴う,IGF-1R-EGFR抗体が,同時に,複数の癌タイプで調節されなくなった2つのキー構成分を標的とする魅力的な治療ストラテジーを提示している。Copyright 2012 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *抗腫瘍作用 ,  *IGF1受容体 ,  *EGF受容体 ,  免疫グロブリンG ,  ターゲット ,  抗体 ,  ADCC ,  ジスルフィド結合 ,  安定化 ,  免疫グロブリンフラグメント ,  範囲 ,  コネクタ ,  重鎖 ,  軽鎖 ,  末端基 ,  融合 ,  リン酸化 ,  腫瘍細胞 ,  三次元 ,  増殖阻害 ,  ダウンレギュレーション ,  形式 ,  in vitro実験 ,  組合せ ,  受容体 ,  in vivo実験 ,  皮下投与 ,  培養細胞 ,  移植【動物】 ,  モデル ,  融合タンパク質 ,  戦略 ,  治療法
準シソーラス用語： 3D ,  4価IgG1抗体 ,  BxPC-3細胞 ,  C末端 ,  *EGFR ,  EGFR/ADCC抗体 ,  H322細胞 ,  H460細胞 ,  *IGF1R ,  IgG1 ,  in vitro ,  N末端 ,  scFv ,  ストラテジー ,  セリン・グリシンコネクター ,  ドメイン ,  フォーマット ,  下方制御 ,  下方調節 ,  *抗腫瘍活性 ,  治療 ,  実験モデル ,  標的 ,  二重特異性抗体

分類 (4件)： 腫ようの薬物療法  (GE03032C) ,  免疫療法薬・血液製剤の基礎研究  (GW22010D) ,  抗原・抗体・補体の生産と応用  (ED04030W) ,  遺伝子操作  (EC02050B)

タイトルに関連する用語 (5件)： 抗腫瘍活性 ,  標的 ,  IgG1 ,  抗体 ,  開発