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J-GLOBAL ID：201202247711105690   整理番号：12A1763999

EZH2活性化変異を持つリンパ腫の治療戦略となるEZH2阻害

EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations

著者 (22件)： MCCABE Michael T. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  OTT Heidi M. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  GANJI Gopinath (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  KORENCHUK Susan (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  THOMPSON Christine (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  VAN ALLER Glenn S. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  LIU Yan (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  DELLA PIETRA Anthony, III (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  LAFRANCE Louis V. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  MELLINGER Mark (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  DUQUENNE Celine (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  TIAN Xinrong (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  KRUGER Ryan G. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  MCHUGH Charles F. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  MILLER William H. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  DHANAK Dashyant (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  VERMA Sharad K. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  TUMMINO Peter J. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  CREASY Caretha L. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  GRAVES Alan P. (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  DIAZ Elsie (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA) ,  BRANDT Martin (GlaxoSmithKline, Pennsylvania, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 492  号： 7427  ページ： 108-112  発行年： 2012年12月06日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 真核生物では,ヒストンの翻訳後修飾はクロマチン構造や遺伝子発現の調節にきわめて重要である。EZH2はPRC2(polycomb repressive complex2)の触媒サブユニットで,ヒストンH3のリシン27(H3K27)のメチル化を介して遺伝子発現の抑制に関与する。EZH2の過剰発現は,腫瘍形成への関与が示唆されており,また,いくつかの種類の腫瘍では予後不良と相関している。さらに,EZH2の触媒作用を担うSETドメイン内のY641およびA677残基のヘテロ接合性の体細胞変異は,びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)および濾胞性リンパ腫に見られる。Y641残基は最も変異の頻度が高い残基で,胚中心B細胞型DLBCLおよび濾胞性リンパ腫の最大22%がこの部位に変異を持つ。これらのリンパ腫は,変異型酵素の基質選択性が変化するため,H3K27トリメチル化(H3K27me3)が増加している。しかし,EZH2のメチルトランスフェラーゼ活性を特異的に直接阻害することが,EZH2変異型リンパ腫の治療に有効であるかどうかはわかっていない。本論文では,GSK126(EZH2のメチルトランスフェラーゼ活性の強力で選択性が高いS-アデノシル-メチオニン競合型低分子阻害剤)が,全体的なH3K27me3レベルを低下させ,サイレンシングされたPRC2標的遺伝子を再活性化することを示す。GSK126はEZH2変異型DLBCL細胞株の増殖を効率的に抑制し,また,マウスでEZH2変異型DLBCL異種移植片の増殖を顕著に抑制する。まとめると,これらのデータは,EZH2活性の薬理学的阻害がEZH2変異型リンパ腫の有望な治療になる可能性を示している。Copyright Nature Publishing Group 2012

シソーラス用語： *メチルトランスフェラーゼ ,  レプレッサー ,  翻訳後修飾 ,  *酵素阻害剤 ,  ヒストン ,  *リンパ腫 ,  突然変異 ,  B細胞リンパ腫 ,  免疫病
準シソーラス用語： DLBCL ,  *EZH2 ,  ヒストンH3 ,  体細胞変異 ,  濾胞性リンパ腫

分類 (2件)： 遺伝的変異  (EC01030Y) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (1件)： GSK-126

タイトルに関連する用語 (6件)： EZH2 ,  活性化 ,  変異 ,  リンパ腫 ,  治療戦略 ,  阻害