選択的モノカチオン性の,神経細胞一酸化窒素合成酵素阻害剤  分子動態シミュレーションから得られた結合様式に関する洞察

HUANG He; JI Haitao; LI Huiying; JING Qing; LABBY Kristin Jansen; MARTASEK Pavel; MARTASEK Pavel; ROMAN Linda J.; POULOS Thomas L.; SILVERMAN Richard B.

文献

J-GLOBAL ID：201202252254740108 整理番号：12A1164741

選択的モノカチオン性の,神経細胞一酸化窒素合成酵素阻害剤分子動態シミュレーションから得られた結合様式に関する洞察

Selective Monocationic Inhibitors of Neuronal Nitric Oxide Synthase. Binding Mode Insights from Molecular Dynamics Simulations

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資料名：
巻： 134 号： 28 ページ： 11559-11572 発行年： 2012年07月18日
JST資料番号： C0254A ISSN： 0002-7863 CODEN： JACSAT 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

神経細胞一酸化窒素合成酵素(nNOS)阻害による,一酸化窒素の病態生理学的レベルの減少は,神経変性疾患治療に有用である可能性がある。著者らは,優れた効力およびアイソフォーム選択性を示す,ピロリジンをベースとした一連のnNOS阻害剤を開発した。ただし,生物学的利用率を低下させる,塩基性アミノ基に由来する複数正電荷を,効力や選択性を失わせずに,どう減少させるかといった重要な課題が残されている。本稿では,nNOS阻害剤の潜在的なファルマコフォア性特徴を探索し,強力で選択的なモノカチオン性nNOS阻害剤を設計するため,分子結合,結晶学,分子動態シミュレーション,合成法,および酵素学を組み合わせた学際的研究について報告する。シミュレーション結果からは,異なる水素結合パターン,静電相互作用,疎水性相互作用,および水分子の橋が,リガンドを安定化させ,リガンド配向を制御する重要な因子であることが示された。リガンドの芳香族頭部またはリンカー鎖内のヘテロ原子によって,安定性が増し,基質結合ポケットがブロックされることがわかった。最後に,計算から得られた洞察結果を,双頭型ピリジン類似体を用いた実験で検証した。本稿で報告した化合物は,今まで報告されたなかで,最も強力かつ選択的,モノカチオン性,ピロリジンをベースとしたnNOS阻害剤の一つであり,膜透過性に改善がみられたものもあった。

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薬物の合成

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選択的モノカチオン性の,神経細胞一酸化窒素合成酵素阻害剤 分子動態シミュレーションから得られた結合様式に関する洞察

選択的モノカチオン性の,神経細胞一酸化窒素合成酵素阻害剤分子動態シミュレーションから得られた結合様式に関する洞察