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J-GLOBAL ID：201202289847624865   整理番号：12A1187530

jumonjiドメイン含有H3K27デメチラーゼの選択的阻害剤は,炎症誘発性マクロファージ応答を調節する

A selective jumonji H3K27 demethylase inhibitor modulates the proinflammatory macrophage response

著者 (33件)： KRUIDENIER Laurens (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  LIDDLE John (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  DIALLO Hawa (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  MANDER Palwinder K. (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  RAMIREZ-MOLINA Cesar (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  SHEPPARD Robert J. (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  SMITH Julia E. (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  LEE Kevin (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  WILSON David M. (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  CHUNG Chun-wa (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  BRIDGES Angela (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  HUTCHINSON Sue (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  JONES Emma (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  KATSO Roy (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  LEVERIDGE Melanie (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  MOSLEY Julie (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  ROWLAND Paul (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  TANNER Robert (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  THOMAS Pamela (GlaxoSmithKline R&D, Stevenage, GBR) ,  CHENG Zhongjun (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  PATEL Dinshaw J. (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  CHE KaHing (Univ. Oxford, Headington, GBR) ,  BOUNTRA Chas (Univ. Oxford, Headington, GBR) ,  SCHOFIELD Christopher J. (Univ. Oxford, Headington, GBR) ,  TUMBER Anthony (Univ. Oxford, Headington, GBR) ,  OPPERMANN Udo (Univ. Oxford, Headington, GBR) ,  CHE KaHing (Univ. Oxford, GBR) ,  SWALES Catherine (Univ. Oxford, GBR) ,  OPPERMANN Udo (Univ. Oxford, GBR) ,  JOBERTY Gerard (Cellzome AG, Heidelberg, DEU) ,  BANTSCHEFF Marcus (Cellzome AG, Heidelberg, DEU) ,  EBERHARD Dirk (Cellzome AG, Heidelberg, DEU) ,  DREWES Gerard (Cellzome AG, Heidelberg, DEU)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 488  号： 7411  ページ： 404-408  発行年： 2012年08月16日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： jumonji(JMJ)ファミリーのヒストンデメチラーゼはFe²⁺とα-ケトグルタル酸に依存したオキシゲナーゼで,クロマチンの転写を調節する複合体の必須成分である。このファミリーの酵素は,メチル化状態にあるヒストンのリシン残基を塩基配列特異的に脱メチル化する。真核生物での転写,ゲノム完全性,エピジェネティックな遺伝に加えて,発生,生理,病気においてヒストンリシンデメチラーゼが果たす役割を機構の面から解明しようと,多くの研究が行われてきた。しかし選択的阻害剤がないため,細胞応答の調節へのJMJ酵素のデメチラーゼ活性のかかわりについては,ほとんどわかっていない。今回我々は,構造に基づく小分子設計と化学プロテオミクスの手法を用いて,H3K27me3特異的デメチラーゼサブファミリー(KDM6サブファミリーのJMJD3とUTX)の機能的役割を明らかにした。リガンドと結合したヒトとマウスのJMJD3の構造から,KDM6サブファミリーに属するデメチラーゼの補因子,基質,阻害剤認識の特異性決定因子について,新たな知見が得られた。これらの構造上の特徴を使うことにより,H3K27me3特異的なJMJサブファミリーの触媒部位を選択的に阻害する初めての小分子阻害剤を作製した。この阻害剤は新規な様式で結合し,ヒト初代マクロファージでリポ多糖が引き起こす,JMJD3とUTXの両方に依存して起こる炎症誘発性サイトカイン生産を抑制した。これらの結果により,病気にかかわる炎症応答の調節にH3K27特異的JMJの触媒機能が果たす役割が明確になり,JMJファミリーに対する選択的な薬理学的介入を可能にする小分子阻害剤の設計が促進されるだろう。Copyright Nature Publishing Group 2012

シソーラス用語： *N-メチルアミノ酸オキシダーゼ ,  ヒストン ,  *酵素阻害剤 ,  炎症 ,  マクロファージ ,  分子設計 ,  プロテオミクス ,  酵素基質複合体 ,  炎症性サイトカイン ,  ヒト ,  マウス
準シソーラス用語： JMJD3 ,  UTX ,  ヒストンH3 ,  *ヒストンデメチラーゼ

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  分子構造  (EB03020Y)

タイトルに関連する用語 (7件)： Jumonji ,  ドメイン ,  阻害剤 ,  炎症 ,  マクロファージ ,  応答 ,  調節