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J-GLOBAL ID：201302242145402547   整理番号：13A1934861

結晶学,速度論およびQM/MM-PBSA結合研究によるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤部位のフラボノイドの親和性の供給 クリシンとフラボピリドールの比較

Sourcing the affinity of flavonoids for the glycogen phosphorylase inhibitor site via crystallography, kinetics and QM/MM-PBSA binding studies: Comparison of chrysin and flavopiridol

著者 (9件)： TSITSANOU Katerina E. (Inst. of Biology, Medicinal Chemistry and Biotechnology, National Hellenic Res. Foundation, 48 Vassileos ...) ,  HAYES Joseph M. (Inst. of Biology, Medicinal Chemistry and Biotechnology, National Hellenic Res. Foundation, 48 Vassileos ...) ,  HAYES Joseph M. (School of Forensic & Investigative Sciences, Univ. of Central Lancashire, Preston PR1 2HE, GBR) ,  KERAMIOTI Maria (Inst. of Biology, Medicinal Chemistry and Biotechnology, National Hellenic Res. Foundation, 48 Vassileos ...) ,  MAMAIS Michalis (Inst. of Biology, Medicinal Chemistry and Biotechnology, National Hellenic Res. Foundation, 48 Vassileos ...) ,  OIKONOMAKOS Nikos G. (Inst. of Biology, Medicinal Chemistry and Biotechnology, National Hellenic Res. Foundation, 48 Vassileos ...) ,  KATO Atsushi (Dep. of Hospital Pharmacy, Univ. of Toyama, Toyama 930-0194, JPN) ,  LEONIDAS Demetres D. (Dep. of Biochemistry and Biotechnology, Univ. of Thessaly, 26 Ploutonos Str., 41221 Larissa, GRC) ,  ZOGRAPHOS Spyros E. (Inst. of Biology, Medicinal Chemistry and Biotechnology, National Hellenic Res. Foundation, 48 Vassileos ...)
資料名： Food and Chemical Toxicology  (Food and Chemical Toxicology)
巻： 61  ページ： 14-27  発行年： 2013年11月 
JST資料番号： B0937A  ISSN： 0278-6915  CODEN： FCTOD7  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： フラボノイドは,グリコーゲンホスホリラーゼ(GP),2型糖尿病の高血糖を制御するためのターゲットの新しい阻害剤として発見された。本研究では,阻害機序を解明するために,1.9Å解像度でGPb-クリシン複合体の結晶構造を決定した。クリシンは,π-スタッキング相互作用を通してPhe285とTyr613の芳香族側鎖の間にさし込んでいる阻害剤部位に収容されている。クリシンは阻害部位だけでGPbとフラボピリドールより~15倍弱く結合し,両阻害剤ともAMPに関して類似の挙動を示す。フラボピリドールのより強い親和性の供給源を特定するために,QM/MM-PBSAを用いてグライドによる分子ドッキングとポストドッキング結合自由エネルギーを算出し,比較した。ドッキングは阻害剤結合立体構造の正しいランク付けに失敗したのに対して,π-スタッキング相互作用をモデル化するためのM06-2X/6-31+G^*を用いたQM/MM-PBSA法は実験結果を正しく再現させた。フラボピリドールの大きな結合親和性は,結晶複合体に採用される置換基の立体構造によって制限される脱溶媒和効果で,GPbとカチオン性4 - ヒドロキシピペリジン-1 - イル置換基の好ましい相互作用に供給されている。フラボノイドのクエルセタゲチン(アロステリック部位で結合)のためにQM/MM-PBSAを用いたさらに成功した予測は,フラボノイド結合を予測するために有用で安価なツールとしての方法論の提唱に通じるものと考えられる。Copyright 2013 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *分子内力学 ,  *結晶学 ,  *速度論 ,  共重合体 ,  脂肪族ポリエステル ,  グリコーゲンホスホリラーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  *フラボノイド ,  親和性 ,  血糖降下作用 ,  分子間相互作用 ,  ドッキング ,  分子認識 ,  自由エネルギー ,  エネルギー計算 ,  立体構造 ,  脱離反応 ,  酸素複素環化合物 ,  多価フェノール ,  芳香族縮合化合物 ,  ヒドロキシケトン ,  *2型糖尿病
準シソーラス用語： *インシュリン非依存性糖尿病 ,  *QM/MM法【分子力学】 ,  PBSA【高分子】 ,  結合親和性 ,  πスタッキング ,  分子ドッキング ,  結合自由エネルギー ,  自由エネルギー計算 ,  脱溶媒和

分類 (3件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  ピランの縮合誘導体  (CF07093I) ,  薬物の物理化学的性質  (GV01060M)

物質索引 (3件)： クリシン ,  フラボピリドール ,  クエルセタゲチン

タイトルに関連する用語 (10件)： 結晶学 ,  速度論 ,  PBSA ,  研究 ,  グリコーゲンホスホリラーゼ ,  阻害剤 ,  フラボノイド ,  親和性 ,  クリシン ,  フラボピリドール