アルカリ性pHにおけるグルカゴン分解のメカニズム

CAPUTO Nicholas; CASTLE Jessica R.; BERGSTROM Colin P.; CARROLL Julie M.; BAKHTIANI Parkash A.; JACKSON Melanie A.; ROBERTS Charles T.; ROBERTS Charles T.; DAVID Larry L.; WARD W. Kenneth

文献

J-GLOBAL ID：201302242828312284 整理番号：13A1320430

アルカリ性pHにおけるグルカゴン分解のメカニズム

Mechanisms of glucagon degradation at alkaline pH

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資料名：
巻： 45 ページ： 40-47 発行年： 2013年07月
JST資料番号： W0486A ISSN： 0196-9781 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：オランダ (NLD) 言語：英語 (EN)

低血糖症を妨止し治療するその能力のため,グルカゴンは糖尿病の閉ループ治療において大きな将来性を示す。しかし,グルカゴンは液体溶液において分解し,分解のメカニズムは十分には理解されていない。脱アミドおよび異性化は一般的であり,多くの事例においてグルカゴンの生物活性を障害することを見出した。また,グルカゴンは自然酸化を受けるが,酸化グルカゴンはその生物活性を保持する。グルカゴンの不活性化分解メカニズムの理解は,安定化添加剤の探索を助ける可能性がある。グルカゴンは不安定であり,水溶液において分解および凝集を受ける。このため,糖尿病の閉ループ管理に対するポータブルポンプにおけるその利用は,非常に短時間に限定される。本研究では,分解メカニズムおよび特異的分解産物の生物活性を同定することを試みた。凝集が最少である範囲,アルカリ性範囲において分解を研究した。自然グルカゴンおよびグルカゴン分解産物と同じ類似物質を合成した。グルカゴンおよび分解ペプチドにおける生物活性を定量化するため,蛋白質キナーゼAベースのバイオアッセイを用いた。液体クロマトグラフィー-質量分析(LCMS)により,劣化,新鮮および修飾ペプチドを解析した。Met残基におけるグルカゴンの酸化は一般的であったが,生物活性を減少させなかった。また,脱アミドおよび異性化は一般的であり,pH9よりpH10において広く行き渡っていた。脱アミドおよび異性化の生物効果は,予測不可能であった。ある部位における脱アミドは,生物活性を減少させなかった。Gln3の脱アミド,Asp9の異性化およびAsn28における異性化を伴う脱アミドは全て,著しい能力の損失を引き起こした。分子量カットオフ膜およびLCMSによる研究は,pH10よりpHにおける大きなフィブリル化を明らかにした。分解およびフィブリル化を最少にするグルカゴンの処方を決定するためには,さらなる研究が必要とされる。Copyright 2013 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

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すい臓ホルモン , 代謝異常・栄養性疾患一般 , 付加反応,脱離反応 , 転位反応,異性化

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