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J-GLOBAL ID：201302260055993919   整理番号：13A0099951

PPM1Dのモザイク変異は乳がんおよび卵巣がんの素因と関連している

Mosaic PPM1D mutations are associated with predisposition to breast and ovarian cancer

著者 (40件)： RUARK Elise (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  SNAPE Katie (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  LOVEDAY Chey (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  RENWICK Anthony (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  SEAL Sheila (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  RAMSAY Emma (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  DEL VECCHIO DUARTE Silvana (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  WARREN-PERRY Margaret (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  ZACHARIOU Anna (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  HANKS Sandra (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  MURRAY Anne (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  POUR Naser Ansari (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  DOUGLAS Jenny (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  HOULSTON Richard (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  TURNBULL Clare (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  RAHMAN Nazneen (Inst. of Cancer Res., Sutton, GBR) ,  HUMBURG Peter (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  RIVAS Manuel A. (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  GREGORY Lorna (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  RIMMER Andrew (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  MCCARTHY Mark I. (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  DONNELLY Peter (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  BAJRAMI Ilirjana (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  BROUGH Rachel (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  RODRIGUES Daniel Nava (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  CAMPION-FLORA Adriana (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  REIS-FILHO Jorge S. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  ASHWORTH Alan (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  LORD Christopher J. (Inst. of Cancer Res., London, GBR) ,  WALKER Neil M. (Univ. Cambridge, Cambridge, GBR) ,  TODD John A. (Univ. Cambridge, Cambridge, GBR) ,  YANG Tsun-Po (Wellcome Trust Genome Campus, Cambridge, GBR) ,  DELOUKAS Panagiotis (Wellcome Trust Genome Campus, Cambridge, GBR) ,  ADLARD Julian W. (Chapel Allerton Hospital, Leeds, GBR) ,  BARWELL Julian (Univ. Hospitals of Leicester NHS Trust, Leicester, GBR) ,  BERG Jonathan (Univ. Dundee, Dundee, GBR) ,  BRADY Angela F. (Kennedy Galton Centre, London, GBR) ,  BREWER Carole (Royal Devon & Exeter Hospital, Exeter, GBR) ,  BRICE Glen (St George’s Hospital, London, GBR) ,  CHAPMAN Cyril (Birmingham Women’s Hospital, Birmingham, GBR)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 493  号： 7432  ページ： 406-410  発行年： 2013年01月17日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 塩基配列読み取り技術の向上によって,ありふれた疾患に希少な遺伝的変異が果たす役割を調べることがかつてないほど容易になった。しかし,研究設計,データ解析および追試に関しては,かなり難しい問題がまだ残っている。本研究では,DNA修復に関連する507個の遺伝子について1,150サンプルをプールして行った次世代塩基配列解読と,タンパク質短縮型変異(protein-truncating variant,PTV)に注目した分析,そして13,642人に対する大規模塩基配列解読の症例対照反復実験を用い,p53誘導性タンパク質ホスファターゼであるPPM1Dに起きたまれなPTVが,乳がんと卵巣がんの素因と関連していることを示す。PPM1DのPTV変異は7,781の症例中25例で見られたのに対して,対照群では5,861人中1例であり(P=1.12×10^-5),6,912人の乳がん患者では18例の変異(P=2.42×10^-4),1,121人の卵巣がん患者では12例の変異(P=3.10×10^-9)となっている。同定されたPPM1D PTVはいずれも,リンパ球のDNAにモザイク状に存在しており,この遺伝子の最終エキソンの370塩基対の領域内,つまりホスファターゼ触媒ドメインのカルボキシ末端側にクラスターを形成していたことは注目される。機能解析により,これらの変異は電離放射線曝露に応答してp53の抑制を亢進することが明らかになり,これらの変異型対立遺伝子が高活性型のPPM1Dアイソフォームをコードしていることが示唆された。したがって,これらの変異は未成熟な短縮型タンパク質を生じる原因となるが,この種の変異でよく見られる単純な機能喪失型の影響が出ることはなく,おそらく機能獲得型の影響を及ぼしている。今回の結果は,乳がんおよび卵巣がんのリスクの検出や管理にかかわってくる。もっと一般的には,これらのデータは,希少な遺伝的変異やモザイク型の遺伝的変異がありふれた疾患に果たす役割と,そうした変異を同定する際の塩基配列解読法の使用について,新たな考察をもたらすものである。Copyright Nature Publishing Group 2013

シソーラス用語： *遺伝子 ,  突然変異 ,  卵巣腫瘍 ,  ヒト ,  症例対照研究 ,  *発癌 ,  *セリン/トレオニン特異的タンパク質ホスファターゼ ,  危険因子 ,  乳房腫瘍 ,  p53タンパク質 ,  ヌクレオチド配列 ,  エキソン
準シソーラス用語： *PPM1D遺伝子 ,  モザイク変異 ,  *蛋白質ホスファターゼ

分類 (2件)： 発癌機序・因子  (GE02020C) ,  遺伝的変異  (EC01030Y)

タイトルに関連する用語 (5件)： PPM1D ,  モザイク ,  変異 ,  乳がん ,  卵巣がん