ヒトのロイシン異化作用が障害された時のmTORC1活性化に向けたアミノ酸の細胞内シグナル伝達

SCHRIEVER Sonja C.; DEUTSCH Manuel J.; ADAMSKI Jerzy; ROSCHER Adelbert A.; ENSENAUER Regina

文献

J-GLOBAL ID：201302262672221284 整理番号：13A0962139

ヒトのロイシン異化作用が障害された時のmTORC1活性化に向けたアミノ酸の細胞内シグナル伝達

Cellular signaling of amino acids towards mTORC1 activation in impaired human leucine catabolism

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資料名：
巻： 24 号： 5 ページ： 824-831 発行年： 2013年05月
JST資料番号： E0597B ISSN： 0955-2863 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

細胞増殖およびタンパク質生合成の調節は,アミノ酸,特にロイシンに応答した哺乳類ラパマイシン標的複合体1(mTORC1)によって開始される。mTORC1活性化にロイシンが関係する分子メカニズムはよく分かっていない。遊離の細胞内ロイシンの可用性,ロイシン異化作用の代謝物またはロイシン酸化過程がmTORC1シグナル伝達を活性化するかについて分析した。さらに,mTORC1シグナル伝達はロイシン代謝が阻害された時の制御を変化させることがあるかについて検討した。ロイシン異化ステップが欠損したヒト線維芽細胞と健康なヒトの線維芽細胞を用いた。すべての細胞で,ロイシン誘導性mTORC1シグナル伝達は,ロイシンのプールサイズとロイシン充満容量に深く関連していた。ロイシン/グルタミン対向輸送体SLC7A5/SLC3A2とアミノ酸センサーMAP4K3は,下流標的にロイシン可用性をシグナル化する重要な決定因子として同定された。ロイシン異化作用に欠陥のある細胞で,リボソームタンパク質S6キナーゼ1(S6K1)リン酸化へのmTORC1シグナル伝達は著しく増加した一方で,アミノ酸供給が減少した時のMAP4K3の転写ダウンレギュレーションは抑制された。驚くべきことに,これらの作用は酵素ブロックの局在に関わらず観察された。著者らのデータは,細胞内ロイシンの利用性とアミノ酸センサーMAP4K3を決定づけるメカニズムは,栄養感受性mTORC1シグナル伝達の主要な上流の変調装置であるという一方で,特定のロイシン代謝産物やロイシン酸化速度が役割を果たさないという証拠を提示した。ロイシン異化ステップが欠損したヒト線維芽細胞では,より効果的なMAP4K3とmTOR-S6K1シグナル伝達を維持し続ける制御がみられた。このような調節回路は,ロイシン代謝の阻害が関わるヒトの状態において,栄養の利用が減少して起きる有害な影響に対して細胞を保護するのに役立つかもしれない。Copyright 2013 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

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蛋白質・ペプチド・アミノ酸の代謝と栄養 , 細胞生理一般

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