変形性関節症に用いる極めて重要なターゲットであるMMP-13のS1′に的確で強力な阻害剤

KALVA Sukesh; SARANYAH K.; SUGANYA P. Rathi; NISHA M.; SALEENA Lilly M.

文献

J-GLOBAL ID：201302277758341794 整理番号：13A1438750

変形性関節症に用いる極めて重要なターゲットであるMMP-13のS1′に的確で強力な阻害剤

Potent inhibitors precise to S1′ loop of MMP-13, a crucial target for osteoarthritis

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著者 (5件)： , , , ,
資料名：
巻： 44 ページ： 297-310 発行年： 2013年07月
JST資料番号： B0044D ISSN： 1093-3263 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

MMP-13に対する配位子および蛋白質ベースの薬理作用団モデルを開発した。両薬理作用団モデルをGHのスコア化法で検証した。これらの薬理作用団モデルは,2~3の新しいMMP-13阻害剤をピックアップした。ドッキングおよびADME解析を用いて,MMP-13に対する狭量な選択性ヒットを検出した。マトリックスメタロプロテイナーゼ-13(MMP-13)は,タイプIIコラーゲンを切断するその特異的な能力により,軟骨変性に関連する最初のMMPである。この蛋白質を,ヒト軟骨変性および慢性関節リウマチの軟骨細胞と滑膜細胞で発現させた。従って,関節炎疾患の治療で魅力的なターゲットであった。現行で利用可能な阻害剤は,MMP中の通常のZn結合サイトのために,メタロプロテイナーゼに対しての特異性を欠如しているので,関節炎治療に用いる選択的なMMP-13阻害剤を確認する必要がある。選択性が大きな関心ごとであるので,配位子ベースおよび蛋白質ベースの薬理作用団方法論を採用して,強力で選択的なMMP-13阻害剤を確認した。種々の仮説を検証し,最良の仮説を用いて,亜鉛(天然および化学物質)データベースをスクリーニングし,MMP-13阻害剤としての新しいスカフォードを探索した。確認されたヒットを,Glide標準精度,E-モデルエネルギーおよび受信機運転曲線(ROC)などの種々の戦略で検証した。更に,狭量な阻害剤を2つの判定基準に基づいて選択した(活性サイトPB3結晶配位子と同様な結合モードとMMP-13の機能に触媒的に重要である重要なアミノ酸相互作用)。候補の強力な阻害剤ZINC 02535232,ZINC 08399795,ZINC 12419118およびZINC 00624580は,以前にMMP-13抑制剤中で観察されなかった新しい相互作用パターンを示す合理的なRMSD値をもつ1XUCの結晶構造中で形成されたH-結合相互作用を,等しく再生した。多様な化学スカフォードで確認された強力なヒットは,新しいMMP-13阻害剤のデザイン化で有益であると考えられた。Copyright 2013 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

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酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究 , 骨格系 , 複素環化合物一般 , 分子化合物 , 薬物の構造活性相関

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