FTO内の肥満関連バリアントは,IRX3と長距離にわたる機能的な関連を形成する

SMEMO Scott; SAKABE Noboru J.; ANEAS Ivy; CREDIDIO Flavia L.; SOBREIRA Debora R.; WASSERMAN Nora F.; SHEN Michael; COX Nancy J.; NOBREGA Marcelo A.; TENA Juan J.; GOMEZ-MARIN Carlos; NARANJO Silvia; ACEMEL Rafael D.; GOMEZ-SKARMETA Jose Luis; KIM Kyoung-Han; LEE Ju Hee; PUVIINDRAN Vijitha; TAM Davis; VAKILI Niki Alizadeh; HUI Chi-Chung; GAMAZON Eric R.; SON Joe Eun; SUNG Hoon-Ki; NAGY Andras; MANZANARES Miguel

文献

J-GLOBAL ID：201402208563457335 整理番号：14A0382007

FTO内の肥満関連バリアントは,IRX3と長距離にわたる機能的な関連を形成する

Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3

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資料名：
巻： 507 号： 7492 ページ： 371-375 発行年： 2014年03月20日
JST資料番号： D0193B ISSN： 0028-0836 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：イギリス (GBR) 言語：英語 (EN)

FTOのイントロン内の複数のバリアントと,肥満および2型糖尿病(T2D)のリスク増加の間の関連については,全ゲノム関連研究(GWAS)で再現性のある結果が得られている。これらの非コードバリアントを肥満に関連させる分子機構は直接に明らかにされてはいないが,マウスでのその後の研究から,FTOの発現レベルがボディマスおよび身体組成の表現型に影響を与えることが実証された。しかし,これらの肥満関連バリアントとFTOの発現あるいは機能との間の直接の結び付きは明らかにされていない。本論文では,FTO内の肥満関連非コード配列が,数メガ塩基離れたホメオボックス遺伝子IRX3の機能と関連していることを示す。この肥満関連FTO領域は,ヒト,マウスおよびゼブラフィッシュのゲノムで,IRX3のプロモーターだけでなく,FTOのプロモーターとも直接相互作用する。さらに,この領域内の長距離エンハンサーは,IRX3発現の諸相を再現することから,この肥満関連区間はIRX3の全体的な調節に関わっていると考えられる。これと一致して,肥満関連一塩基多型は,ヒト脳でのIRX3発現に関連しているが,FTOの発現には関連していない。IRX3の発現と,ボディマスおよび身体組成の調節との間に直接の関連があることは,Irx3欠損マウスでは体重が25~30%少ないことによって実証される。これは主に,脂肪量の減少および白色脂肪組織の褐色化に伴う基礎代謝率の増加を介して起こる。さらに,Irx3の優性ネガティブ型を視床下部で発現させると,Irx3欠損マウスの代謝表現型が再現される。以上より,IRX3は,FTO内の肥満関連バリアントの機能的な遠隔標的であり,ボディマスおよび身体組成の新規決定因子であることが示唆される。Copyright Nature Publishing Group 2014

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遺伝的変異

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