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J-GLOBAL ID：201402211616800534   整理番号：14A0453545

糖尿病:SLC30A8の機能喪失性変異は2型糖尿病を防御する

Loss-of-function mutations in SLC30A8 protect against type 2 diabetes

著者 (40件)： FLANNICK Jason (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  BEER Nicola L (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  JACOBS Suzanne B R (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  BURTT Noeel P (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  DYMEK Zachary (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  FARJOUN Yossi (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  FENNELL Timothy (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  FONTANILLAS Pierre (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  GABRIEL Stacey (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  KATHIRESAN Sekar (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  LINDGREN Cecilia M (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  SEGRE Ayellet V (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  VOIGHT Benjamin F (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  NJOLSTAD Pal R (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  ALTSHULER David (Broad Inst. of Harvard and MIT, Massachusetts, USA) ,  FLANNICK Jason (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  SEGRE Ayellet V (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  ALTSHULER David (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  THORLEIFSSON Gudmar (deCODE Genetics/Amgen, Inc., Reykjavik, ISL) ,  GUDBJARTSSON Daniel F (deCODE Genetics/Amgen, Inc., Reykjavik, ISL) ,  KONG Augustine (deCODE Genetics/Amgen, Inc., Reykjavik, ISL) ,  MASSON Gisli (deCODE Genetics/Amgen, Inc., Reykjavik, ISL) ,  STEINTHORSDOTTIR Valgerdur (deCODE Genetics/Amgen, Inc., Reykjavik, ISL) ,  SULEM Patrick (deCODE Genetics/Amgen, Inc., Reykjavik, ISL) ,  THORSTEINSDOTTIR Unnur (deCODE Genetics/Amgen, Inc., Reykjavik, ISL) ,  STEFANSSON Kari (deCODE Genetics/Amgen, Inc., Reykjavik, ISL) ,  BEER Nicola L (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  MCCARTHY Mark I (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  GRARUP Niels (Univ. Copenhagen, Copenhagen, DNK) ,  HANSEN Torben (Univ. Copenhagen, Copenhagen, DNK) ,  RIBEL-MADSEN Rasmus (Univ. Copenhagen, Copenhagen, DNK) ,  PEDERSEN Oluf (Univ. Copenhagen, Copenhagen, DNK) ,  MAHAJAN Anubha (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  INGELSSON Erik (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  LINDGREN Cecilia M (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  MORRIS Andrew P (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  FUCHSBERGER Christian (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  STRINGHAM Heather M (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  TESLOVICH Tanya (Univ. Michigan, Michigan, USA) ,  BOEHNKE Michael (Univ. Michigan, Michigan, USA)
資料名： Nature Genetics  (Nature Genetics)
巻： 46  号： 4  ページ： 357-363  発行年： 2014年04月 
JST資料番号： W0430A  ISSN： 1061-4036  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒト疾患の防御的な機能喪失性変異は,in vivoでの治療標的の検証になるが,2型糖尿病(T2D)についてはこのような変異はこれまで報告されていない。5つの祖先群にわたる約150,000人について塩基配列決定あるいは遺伝子型タイピングを行うことにより,SLC30A8において12個のまれなタンパク質短縮型変異体を同定した。SLC30A8は,膵島の亜鉛トランスポーター(ZnT8)をコードしており,T2Dのリスクおよびグルコースやプロインスリンのレベルに関連する一般的な変異体(p.Trp325Arg)が明らかになっている。本論文では,タンパク質短縮型変異体の保有者はT2Dのリスクが65%低下しており(P=1.7×110^-6),また,フレームシフト変異体(p.Lys34Serfs^*50)を持つ非糖尿病アイスランド人はグルコースレベルが低下していることが実証された(-0.17s.d.,P=4.6×110^-4)。2個の最も一般的なタンパク質短縮型変異体(p.Arg138^*およびp.Lys34Serfs^*50)は,個別にT2D防御に関連し,また,不安定なZnT8タンパク質をコードする。これまでのSLC30A8についての機能的な研究から,亜鉛輸送の低下がT2Dリスクを上昇させることが示唆されており,また,表現型の異質性がSlc30a8ノックアウトマウスにおいて観察されている。対照的に,ヒトにおける機能喪失性変異は,SLC30A8のハプロ不全がT2Dを防御する強力な証拠になることから,ZnT8の抑制がT2D予防の治療戦略になることが示唆される。Copyright Nature Publishing Group 2014

シソーラス用語： *遺伝子 ,  アイスランド共和国 ,  ヒト ,  遺伝子型 ,  ヌクレオチド配列 ,  危険因子 ,  ノックアウトマウス ,  遺伝子量効果 ,  生体防御 ,  フレームシフト突然変異 ,  *2型糖尿病
準シソーラス用語： *インシュリン非依存性糖尿病 ,  *SLC30A8遺伝子 ,  ハプロ不全

分類 (1件)： 遺伝的変異  (EC01030Y)

タイトルに関連する用語 (5件)： 糖尿病 ,  SLC30A8 ,  変異 ,  2型糖尿病 ,  防御