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J-GLOBAL ID：201402214128919360   整理番号：14A0768744

固型癌および血液癌の治療のための向上した耐薬性を持つSmac模倣体のビリナパント

Birinapant, a Smac-Mimetic with Improved Tolerability for the Treatment of Solid Tumors and Hematological Malignancies

著者 (33件)： CONDON Stephen M. (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  MITSUUCHI Yasuhiro (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  DENG Yijun (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  LAPORTE Matthew G. (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  RIPPIN Susan R. (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  HAIMOWITZ Thomas (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  ALEXANDER Matthew D. (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  KUMAR Pavan Tirunahari (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  HENDI Mukta S. (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  LEE Yu-Hua (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  BENETATOS Christopher A. (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  YU Guangyao (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  KAPOOR Gurpreet Singh (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  NEIMAN Eric (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  SEIPEL Martin E. (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  BURNS Jennifer M. (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  GRAHAM Martin A. (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  MCKINLAY Mark A. (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA) ,  LI Xiaochun (Tsinghua Univ., Beijing, CHN) ,  WANG Jiawei (Tsinghua Univ., Beijing, CHN) ,  SHI Yigong (Tsinghua Univ., Beijing, CHN) ,  FELTHAM Rebecca (La Trobe Univ., Victoria, AUS) ,  BETTJEMAN Bodhi (Univ. Otago, Dunedin, NZL) ,  CUMMING Mathew H. (Univ. Otago, Dunedin, NZL) ,  VINCE James E. (Walter and Eliza Hall Inst. Medical Res., Victoria, AUS) ,  VINCE James E. (Univ. Melbourne, Victoria, AUS) ,  KHAN Nufail (Walter and Eliza Hall Inst. Medical Res., Victoria, AUS) ,  KHAN Nufail (Univ. Melbourne, Victoria, AUS) ,  SILKE John (La Trobe Univ., Victoria, AUS) ,  SILKE John (Walter and Eliza Hall Inst. Medical Res., Victoria, AUS) ,  SILKE John (Univ. Melbourne, Victoria, AUS) ,  DAY Catherine L. (Univ. Otago, Dunedin, NZL) ,  CHUNDURU Srinivas K. (TetraLogic Pharmaceuticals, Inc., Pennsylvania, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 57  号： 9  ページ： 3666-3677  発行年： 2014年05月08日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： アポトーシス阻害因子(IAP)に対してアンタゴニストとして働く,カスパーゼの第二ミトコンドリア由来活性化因子(Smac)模倣体のスクリーニングを行った。IAPファミリーの一つであるcIAP1に対して選択的で強いアンタゴニスト作用を示す,N-メチルアラニンをIAP結合モチーフとして持つSmac模倣体(ビリナパントと命名)を同定した。ビリナバントはin vitroにおいて乳癌細胞株MDA-MB-231のアポトーシスを誘導でき,in vivoにおいてもMDA-MB-231異種移植片腫瘍モデルマウスの癌の退縮を誘導できた。免疫共沈降実験およびユビキチン化の測定実験から,ビリナバントがcIAP1二量体を安定化することで,その自己ユビキチン化を誘導することが分かった。結晶構造解析から,ビリナバントがcIAP1の2つのバキュロウイルスIAPリピート3(BIR3)ドメインに結合していることが分かった。ビリナバントは,TNFα誘導性のNFκB活性化を阻害したが,インターロイキン-1βの分泌には影響しなかった。ビリナバントは,既存のSmac模倣体よりも耐薬性が向上しており,臨床研究での有効性が期待される。

シソーラス用語： *タンパク質 ,  *抗腫瘍薬 ,  スクリーニング ,  アポトーシス ,  マウス ,  ユビキチン化 ,  結合部位 ,  TNFα ,  NFκB ,  乳房腫瘍 ,  腫瘍細胞 ,  培養細胞 ,  ヒト ,  構造活性相関 ,  結晶構造 ,  二量化 ,  耐薬性 ,  芳香族カルボン酸 ,  カルバミド酸エステル ,  酸素複素環化合物 ,  架橋化合物 ,  四環ジテルペン ,  カルボン酸エステル ,  ヒドロキシ酸 ,  ヒドロキシケトン ,  ポリオール
準シソーラス用語： cIAP1 ,  MDA-MB-231細胞 ,  *Smac ,  薬物スクリーニング

分類 (1件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (2件)： ビリナパント ,  ドセタキセル

タイトルに関連する用語 (6件)： 癌 ,  血液癌 ,  治療 ,  耐薬性 ,  Smac ,  模倣