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J-GLOBAL ID：201402226932896117   整理番号：14A1334299

3,5-ジアリール-2-アミノピリジンALK2阻害剤の構造-活性相関は進行性骨化線維異形成を引き起こす変異に対する変わらない結合親和性を明らかにする

Structure-Activity Relationship of 3,5-Diaryl-2-aminopyridine ALK2 Inhibitors Reveals Unaltered Binding Affinity for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Causing Mutants

著者 (10件)： MOHEDAS Agustin H. (Massachusetts Inst. of Technol., Massachusetts, USA) ,  WANG You (Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  SANVITALE Caroline E. (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  CANNING Peter (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  CHOI Sungwoon (Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  XING Xuechao (Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  BULLOCK Alex N. (Univ. Oxford, Oxford, GBR) ,  CUNY Gregory D. (Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  CUNY Gregory D. (Univ. Houston, Texas, USA) ,  YU Paul B. (Brigham and Women’s Hospital, Massachusetts, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 57  号： 19  ページ： 7900-7915  発行年： 2014年10月09日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 短報  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 3,5-ジアリール-2-アミノピリジン(K02288)の構造-活性相関(SAR)研究に基づいて,より優れたALK2阻害剤の開発を試みた。一連の2-アミノピジリン誘導体は肝細胞癌細胞株HepG2に対する細胞毒性を示したが,K02288とは異なり,その骨誘導因子(BMP)あるいはTGF-β1経路に対する阻害活性は誘導体ごとに異なっていた。また,それらの阻害活性は細胞毒性と相関せず,細胞毒性,BMP経路の阻害,およびTGF-β1経路の阻害を分離できることが分かった。SAR研究を行うことでALK2阻害活性に重要な置換基および部位を同定することができ,高いALK2選択性を示す誘導体1-(4-(6-メチル-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン(LDN-214117)を同定できた。LDN-214117は野生型ALK2だけでなく,進行性骨化線維異形成(FOP)を引き起こすALK2変異体にも結合でき,それによりALK2を介したBMP経路活性化を阻害できた。LDN-214117はFOP治療薬として有望なBMP阻害剤であると結論付けた。

シソーラス用語： *構造活性相関 ,  *情報伝達受容体 ,  結合組織病 ,  親和性 ,  *酵素阻害剤 ,  *化合物 ,  HepG2細胞 ,  細胞毒性 ,  骨形成因子 ,  TGFβ ,  活性 ,  化学合成 ,  毒性試験 ,  熱変性 ,  *骨形成不全症 ,  ドラッグデザイン ,  *ALK2 ,  TGFβ1 ,  結合親和性 ,  阻害活性 ,  シグナル伝達 ,  50%抑制濃度 ,  *誘導体化合物 ,  分子標的治療薬
準シソーラス用語： 細胞情報伝達 ,  IC50 ,  *進行性骨化性線維異形成症 ,  線維異形成症 ,  *誘導体

分類 (4件)： 薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  先天性疾患・奇形一般  (GD03010V)

物質索引 (15件)： 2-アミノピリジン ,  DMH-1 ,  K-02288 ,  LDN-193189 ,  LDN-212838 ,  LDN-212854 ,  LDN-214117 ,  イマチニブ ,  クリゾチニブ ,  スニチニブ ,  ソラフェニブ ,  ダサチニブ ,  ドルソモルフィン ,  ルキソリチニブ ,  ベムラフェニブ

タイトルに関連する用語 (8件)： 2-アミノピリジン ,  ALK2 ,  阻害剤 ,  構造-活性相関 ,  骨化 ,  異形成 ,  変異 ,  結合親和性