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J-GLOBAL ID：201402273194540475   整理番号：14A0142840

標的蛋白質の構造分析に基づくハイブリダイゼーション戦略を用いた強力なMcl-1/Bcl-xL二重阻害剤の発見

Discovery of Potent Mcl-1/Bcl-xL Dual Inhibitors by Using a Hybridization Strategy Based on Structural Analysis of Target Proteins

著者 (16件)： TANAKA Yuta (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  AIKAWA Katsuji (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  NISHIDA Goushi (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  HOMMA Misaki (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  SOGABE Satoshi (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  IGAKI Shigeru (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  HAYANO Yumi (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  SAMESHIMA Tomoya (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  MIYAHISA Ikuo (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  KAWAMOTO Tomohiro (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  TAWADA Michiko (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  IMAI Yumi (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  INAZUKA Masakazu (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  CHO Nobuo (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  IMAEDA Yasuhiro (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN) ,  ISHIKAWA Tomoyasu (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., Kanagawa, JPN)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 56  号： 23  ページ： 9635-9645  発行年： 2013年12月12日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Bcl-2ファミリー蛋白質は,ミトコンドリアが仲介する経路におけるアポトーシスの重要なレギュレーターであり,アポトーシス促進と阻害蛋白質の両方よりなる。Bcl-xL,Bcl-wおよびMcl-1は,アポトーシス促進蛋白質と相互作用し,アポトーシスを抑制する。選択的Bcl-xL阻害剤およびMcl-1阻害剤の構造ガイド分析に基づくハイブリダイゼーション戦略を用い,強力なMcl-1/Bcl-xL二重阻害剤を見出した。ピラゾロ[1,5-α]ピリジン誘導体とMcl-1の結晶構造により,蛋白質-リガンド結合様式を明らかにした。選別した化合物は,それぞれMcl-1およびBcl-xLに対し,IC₅₀値0.088と0.0037μMを示した。

シソーラス用語： タンパク質 ,  構造解析 ,  分子構造 ,  分子ハイブリダイゼーション ,  癌タンパク質 ,  *分子間相互作用 ,  タンパク質結合 ,  毒性試験 ,  濃度 ,  誘導 ,  *化学合成 ,  薬物 ,  *アポトーシス ,  阻害 ,  *B細胞リンパ腫
準シソーラス用語： BCL-2 ,  Bcl-XL ,  IC50 ,  Mcl-1 ,  アポトーシス阻害蛋白質 ,  アポトーシス誘導 ,  *蛋白質リガンド相互作用 ,  蛋白質構造 ,  標的蛋白質 ,  *薬物合成

分類 (2件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (2件)： 3-[3-(1-ナフチルオキシ)プロピル]-7-[2-メチル-4-[3-ニトロ-4-[[(R)-1-(フェニルチオメチル)-3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]フェニルスルホニルカルバモイル]フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸 ,  3-[3-(1-ナフチルオキシ)プロピル]-7-[2,6-ジメチル-4-[3-ニトロ-4-[[(R)-1-(フェニルチオメチル)-3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]フェニルスルホニルカルバモイル]フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸

タイトルに関連する用語 (8件)： 標的蛋白質 ,  構造分析 ,  ハイブリダイゼーション ,  戦略 ,  Mcl-1 ,  Bcl-XL ,  阻害剤 ,  発見