新しいアッセイはリボヌクレオチド還元酵素がストランド間のDNA架橋修復のために機能的に重要であることを明らかにした

FUJII Naoaki; EVISON Benjamin J.; ACTIS Marcelo L.; INOUE Akira

文献

J-GLOBAL ID：201502202895098223 整理番号：15A1263636

新しいアッセイはリボヌクレオチド還元酵素がストランド間のDNA架橋修復のために機能的に重要であることを明らかにした

A novel assay revealed that ribonucleotide reductase is functionally important for interstrand DNA crosslink repair

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資料名：
巻： 23 号： 21 ページ： 6912-6921 発行年： 2015年11月01日
JST資料番号： W0556A ISSN： 0968-0896 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：オランダ (NLD) 言語：英語 (EN)

細胞は,DNA間架橋(ICL)を除去するための複雑な生化学的経路を進化させてきた。ICL修復の化学療法重要性にもかかわらず,どの機構的なDNA修復阻害剤が実際にICL修復を阻害するのかを同定する試みは,ほとんどなされなていない。そのような化合物を同定するために,転写及びルシフェラーゼレポーター遺伝子を駆動するCMVプロモーター領域と,哺乳動物細胞中で自己複製を可能にするSV40複製起点及びラージT抗原(LgT)遺伝子の間に合成のICLを含む新規なプラスミドを使用して,新しい堅牢なICL修復アッセイを開発した。DNA修復や合成の阻害剤として分類される化合物に対するスクリーニングでは,レポーターの生成は,ゲムシタビンとクロファラビンなどのリボヌクレオチド還元酵素(RNR)阻害剤には非常に感受性が強かったが,PARP,ATR,ATM,Chk1,その他の阻害剤に対しては強くなかった。効果は,RNRのsiRNA下方制御でも観察された。また,レポーター発生も,非ヌクレオシドRNR阻害剤の3-APに対して特に感受性が強かったが,DNA複製ストレス要因に対しては有意に強くはなく,ICL修復におけるRNRの関与は,複製ストレスを誘導するためのDNAへのヌクレオチドRNR阻害剤の混入とは無関係であることを示唆している。LGT-SV40oriモチーフを欠いているプラスミドの修正バージョンからのレポーター発生もRNR阻害剤の悪影響を受け,DNA複製とは無関係であるICL修復におけるRNRの役割を更に示した。興味深いことに,核DNAからのシスプラチンICLのunhookingは,ゲムシタビンの低用量によって有意に阻害され,ICL unhookingの過程におけるRNRの未確認の機能的役割を示唆した。このアッセイ法は,定量的かつ柔軟な方法でICLRに不可欠な他の分子を識別することができる。Copyright 2015 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

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酵素一般 , 分子遺伝学一般

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