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J-GLOBAL ID：201502204536939673   整理番号：15A1156911

η-セクレターゼによるAPPのプロセシングは海馬でのニューロンの活動を阻害する

η-Secretase processing of APP inhibits neuronal activity in the hippocampus

著者 (33件)： WILLEM Michael (Ludwig-Maximilians-Univ. Munich, Munich, DEU) ,  DARIA Anna (Ludwig-Maximilians-Univ. Munich, Munich, DEU) ,  HAMPEL Heike (Ludwig-Maximilians-Univ. Munich, Munich, DEU) ,  MUELLER Veronika (Ludwig-Maximilians-Univ. Munich, Munich, DEU) ,  GIUDICI Camilla (Ludwig-Maximilians-Univ. Munich, Munich, DEU) ,  NUSCHER Brigitte (Ludwig-Maximilians-Univ. Munich, Munich, DEU) ,  HAASS Christian (Ludwig-Maximilians-Univ. Munich, Munich, DEU) ,  TAHIROVIC Sabina (German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) Munich, Munich, DEU) ,  OVSEPIAN Saak V. (German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) Munich, Munich, DEU) ,  WENNINGER-WEINZIERL Andrea (German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) Munich, Munich, DEU) ,  KREMMER Elisabeth (German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) Munich, Munich, DEU) ,  HERMS Jochen (German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) Munich, Munich, DEU) ,  HAASS Christian (German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) Munich, Munich, DEU) ,  BUSCHE Marc Aurel (Technische Univ. Muenchen, Munich, DEU) ,  KONNERTH Arthur (Technische Univ. Muenchen, Munich, DEU) ,  BUSCHE Marc Aurel (Ludwig-Maximilians-Univ. Munich, Munich, DEU) ,  KREMMER Elisabeth (Ludwig-Maximilians-Univ. Munich, Munich, DEU) ,  KONNERTH Arthur (Ludwig-Maximilians-Univ. Munich, Munich, DEU) ,  CHAFAI Magda (Univ. de Nice Sophia Antipolis, Valbonne, FRA) ,  KOOTAR Scherazad (Univ. de Nice Sophia Antipolis, Valbonne, FRA) ,  MARIE Helene (Univ. de Nice Sophia Antipolis, Valbonne, FRA) ,  HORNBURG Daniel (Max Planck Inst. of Biochemistry, Martinsried, DEU) ,  MEISSNER Felix (Max Planck Inst. of Biochemistry, Martinsried, DEU) ,  EVANS Lewis D. B. (Univ. Cambridge, Cambridge, GBR) ,  MOORE Steven (Univ. Cambridge, Cambridge, GBR) ,  LIVESEY Frederick J. (Univ. Cambridge, Cambridge, GBR) ,  KREMMER Elisabeth (German Res. Center for Environmental Health,Munich, DEU) ,  HENEKA Michael T. (Univ. Bonn, Bonn, DEU) ,  HENEKA Michael T. (German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) Bonn, Bonn, DEU) ,  THAL Dietmar R. (Univ. Ulm, Ulm, DEU) ,  GIEDRAITIS Vilmantas (Uppsala Univ., Uppsala, SWE) ,  LANNFELT Lars (Uppsala Univ., Uppsala, SWE) ,  MUELLER Ulrike (Univ. Heidelberg, Heidelberg, DEU)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 526  号： 7573  ページ： 443-447  発行年： 2015年10月15日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： アルツハイマー病(AD)はアミロイド斑の沈着が特徴で,この斑は主としてアミロイドβペプチドから構成されている。前駆体であるアミロイドβ前駆体タンパク質(APP)からのアミロイドβの生成では,生成を阻害,あるいは促進する2つの主要な生理的経路が競合的に働いている。APPのプロセシングは非常に詳しく調べられているが,まだ知られていないタンパク質分解過程があって,これがin vivoでのAPP代謝の化学量論的解析を妨げているらしい。今回我々は,新しい生理的APPプロセシング経路を明らかにし,これによって海馬でのニューロンの活動を阻害する活性を持つタンパク質分解断片が生じることを報告する。APPからは,CTF(carboxy-terminal fragment)-αとCTF-βが,それぞれα-セクレターゼのADAM10(a disintegrin and metalloproteinase10)とβ-セクレターゼのBACE1(β-site APP cleaving enzyme1)によって生じることは以前から知られているが,これらに加えて,もっと分子量の大きいCTFがAPPから生じることを我々は突き止め,CTF-ηと命名した。CTF-ηの生成の一部を担うのはMT5-MMPなどの膜結合性マトリックスメタロプロテアーゼで,これがη-セクレターゼ活性に当たる。η-セクレターゼによる分解は主としてAPP₆₉₅のアミノ酸504-505の箇所で起こり,短縮型の細胞外ドメインが遊離する。この細胞外ドメインの切り離しの後,CTF-ηはさらにADAM10とBACE1によるプロセシングを受け,長いAηペプチド(Aη-αと命名)と短いAηペプチド(Aη-βと命名)が放出される。η-セクレターゼによって生じるCTFは,ADマウスモデルとヒトAD患者の脳の変性神経突起に集中的に存在する。BACE1活性を遺伝学的,薬理学的に阻害すると,CTF-ηとAη-αの蓄積増加が見られるようになる。強力なBACE1阻害剤を投与したマウスでは,海馬の長期増強が低下した。注目すべきことに,ex vivoで海馬切片に組換えAη-αもしくは合成Aη-αを加えると,長期増強が低下した。...Copyright Nature Publishing Group 2015

シソーラス用語： *アミロイドβタンパク質 ,  前駆体 ,  *タンパク質プロセシング ,  海馬 ,  ニューロン ,  *ペプチド結合ヒドロラーゼ ,  マトリックスメタロプロテイナーゼ ,  ヒト ,  Alzheimer病 ,  病態モデル ,  マウス ,  長期増強 ,  生体内蓄積
準シソーラス用語： *η-セクレターゼ ,  *アミロイドβ蛋白質前駆体 ,  アミロイド前駆体蛋白質セクレターゼ

分類 (1件)： 中枢神経系  (EJ12030F)

タイトルに関連する用語 (7件)： セクレターゼ ,  APP ,  プロセシング ,  海馬 ,  ニューロン ,  活動 ,  阻害