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J-GLOBAL ID：201502210112279320   整理番号：15A0502488

Trypanosoma cruzi(寄生虫)3炭糖リン酸イソメラーゼ阻害剤の分子ドッキング/分子動力学シミュレーション研究 阻害機構と選択性に対する見解

Molecular docking and molecular dynamics simulation studies of Trypanosoma cruzi triosephosphate isomerase inhibitors. Insights into the inhibition mechanism and selectivity

著者 (7件)： MININI Lucia (Laboratorio de Quimica Teorica y Computacional, Instituto de Quimica Biologica, Facultad de Ciencias, Universidad de ...) ,  MININI Lucia (Grupo de Quimica Medicinal, Laboratorio de Quimica Organica, Facultad de Ciencias, Universidad de la Republica ...) ,  ALVAREZ Guzman (Grupo de Quimica Medicinal, Laboratorio de Quimica Organica, Facultad de Ciencias, Universidad de la Republica ...) ,  GONZALEZ Mercedes (Grupo de Quimica Medicinal, Laboratorio de Quimica Organica, Facultad de Ciencias, Universidad de la Republica ...) ,  CERECETTO Hugo (Grupo de Quimica Medicinal, Laboratorio de Quimica Organica, Facultad de Ciencias, Universidad de la Republica ...) ,  CERECETTO Hugo (Area de Radiofarmacia, Centro de Investigaciones Nucleares, Facultad de Ciencias, Universidad de la Republica ...) ,  MERLINO Alicia (Laboratorio de Quimica Teorica y Computacional, Instituto de Quimica Biologica, Facultad de Ciencias, Universidad de ...)
資料名： Journal of Molecular Graphics & Modelling  (Journal of Molecular Graphics & Modelling)
巻： 58  ページ： 40-49  発行年： 2015年05月 
JST資料番号： B0044D  ISSN： 1093-3263  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Trypanosoma cruzi(T.cruzi)3炭糖リン酸イソメラーゼ(TcTIM)は,寄生虫生存に必須の糖分解酵素で,新しい抗Chagas病化合物の開発に向け興味深いターゲットと考えられた。ホモ二量体酵素は,二量体としてのみ触媒活性である。興味深いことに,ヒトと寄生虫のTIMインタフェイスで有意差(配列同一性52%)が存在する。それ故,TcTIMを特に破壊するが,人類TIM(hTIM)二量体インタフェイスを破壊しない化合物が選択的抗Chagas病薬物となる。本研究では,1,2,4-チアジアゾール,フェナジン,1,2,6-チアジアジン誘導体のTcTIMとの結合モードを,分子動力学シミュレーションと組合せた分子ドッキングを利用し調べた。結果では,フェナジンと1,2,6-チアジアジン誘導体(化合物2と3)が活性部位立体配座でアロステリック効果を持つTcTIM二量体破壊阻害剤として振舞うことを示した。他方,1,2,4-チアジアゾール誘導体(化合物1)は活性部位へ結合し,両単量体の酵素移動度低下を生じさせた。化合物1結合での立体配座柔軟性喪失は,この阻害剤が,最適活性に必要な酵素の主な運動を妨げることを示唆した。また,hTIMに対する化合物1の阻害活性欠落も調べたが,安定な配位子-酵素複合体生成を妨げるhTIMの高い移動度と関連すると思われた。本研究は,この種の阻害剤の作用機構の理解に寄与し,将来の合理的新規薬物設計に向け大きな支援を結果した。Copyright 2015 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *Trypanosoma cruzi ,  *アルドース-ケトースイソメラーゼ ,  寄生虫 ,  *トリパノソーマ症 ,  *酵素阻害剤 ,  ドッキング ,  分子認識 ,  計算機シミュレーション ,  二量体 ,  インタフェイス ,  触媒活性 ,  確率 ,  配列相同性 ,  誘導体化 ,  立体配座 ,  アロステリック効果 ,  窒素複素環化合物 ,  硫黄複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物
準シソーラス用語： *3炭糖リン酸イソメラーゼ ,  *Chagas病 ,  クルーズトリパノソーマ ,  配列同一性 ,  分子ドッキング ,  分子動力学シミュレーション ,  有意差

分類 (4件)： 抗原虫薬・駆虫薬の基礎研究  (GW17080G) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  薬物の相互作用  (GV01070X) ,  薬物の研究法  (GV01020U)

物質索引 (6件)： 1,2,4-チアジアゾール ,  チアジアジン ,  フェナジン ,  3-(4-メチルフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5(4H)-オン ,  7,8-ジクロロフェナジン-2-オール5,10-ジオキシド ,  2,6-ジベンジル-4-(5-ニトロフルフリリデン)-2H-1,2,6-チアジアジン-3,5(4H,6H)-ジオン1,1-ジオキシド

タイトルに関連する用語 (9件)： Trypanosoma ,  寄生虫 ,  3炭糖リン酸イソメラーゼ ,  阻害剤 ,  分子ドッキング ,  分子動力学シミュレーション ,  研究 ,  阻害 ,  見解