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J-GLOBAL ID：201502211837646627   整理番号：15A1269544

リガンドの22-アルキル鎖長によるビタミンD受容体へのアゴニスト/アンタゴニスト活性の微調整: 予想外にアゴニスト活性を回復する22S-ヘキシル化合物

Fine tuning of agonistic/antagonistic activity for vitamin D receptor by 22-alkyl chain length of ligands: 22S-Hexyl compound unexpectedly restored agonistic activity

著者 (8件)： ANAMI Yasuaki (Lab. of Drug Design and Medicinal Chemistry, Showa Pharmaceutical Univ., 3-3165 Higashi-Tamagawagakuen, Machida ...) ,  SAKAMAKI Yuta (Lab. of Drug Design and Medicinal Chemistry, Showa Pharmaceutical Univ., 3-3165 Higashi-Tamagawagakuen, Machida ...) ,  ITOH Toshimasa (Lab. of Drug Design and Medicinal Chemistry, Showa Pharmaceutical Univ., 3-3165 Higashi-Tamagawagakuen, Machida ...) ,  INABA Yuka (Lab. of Drug Design and Medicinal Chemistry, Showa Pharmaceutical Univ., 3-3165 Higashi-Tamagawagakuen, Machida ...) ,  NAKABAYASHI Makoto (School of Biomedical Sci., Tokyo Medical and Dental Univ., Bunkyo-ku, Tokyo 113-8510, JPN) ,  IKURA Teikichi (Medical Res. Inst., Tokyo Medical and Dental Univ., Bunkyo-ku, Tokyo 113-8510, JPN) ,  ITO Nobutoshi (Medical Res. Inst., Tokyo Medical and Dental Univ., Bunkyo-ku, Tokyo 113-8510, JPN) ,  YAMAMOTO Keiko (Lab. of Drug Design and Medicinal Chemistry, Showa Pharmaceutical Univ., 3-3165 Higashi-Tamagawagakuen, Machida ...)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 23  号： 22  ページ： 7274-7281  発行年： 2015年11月15日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃はビタミンD受容体(VDR)への結合によりその作用を発揮する。リガンドの22-アルキル置換基によるVDRポケット構造の変化とアゴニスト/アンタゴニスト活性との関係に関連した研究を継続している。これまで,22-H,22S-Et,および22S-Bu置換体はそれぞれVDRアゴニスト,部分的アゴニストおよびアンタゴニストであることを報明らかにしてきた。本稿では,22S-Bu置換体よりも強力なVDRアンタゴニストとなるように設計された22S-ヘキシルアナログ5(22S-Hex)の合成および生物学的評価について述べる。予想に反して,VDRに結合した22S-Hex置換体はアンタゴニスト作用ではなく部分的アゴニスト活性を示し,側鎖が大きくなるとアゴニスト作用が強くなることは必ずしも真実ではないことを示唆する。22S-Hex置換体が占有するVDR-リガンド結合ドメイン(VDR-LBD)のX線結晶構造解析は,その部分アゴニスト活性はアゴニストとアンタゴニスト立体配座の混合分子集団に依存することを示唆した。本化合物の結合はVDR-LBDの大きな立体構造変化によるアンタゴニスト構造のみの複合体をもたらさない。本研究はVDRのためのアゴニスト/アンタゴニスト活性の微調整がリガンドの22アルキル鎖長さによって可能であることを明らかにした。Copyright 2015 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： 結晶構造解析 ,  *ビタミンD受容体 ,  配位子効果 ,  *ビタミンD ,  生体物質類似体 ,  *抗ビタミン ,  構造活性相関 ,  計算機シミュレーション ,  分子モデル ,  タンパク質複合体 ,  結合部位 ,  配座転移 ,  薬物相互作用 ,  炭素13NMR ,  FTIR分光法 ,  ラット ,  アルキル基 ,  鎖長効果 ,  化学合成 ,  ドラッグデザイン ,  スクリーニング
準シソーラス用語： アゴニスト作用 ,  *ビタミンD誘導体 ,  分子ドッキングシミュレーション ,  薬物スクリーニング ,  薬物合成

分類 (1件)： ビタミンD  (EB07050H)

物質索引 (1件)： (7E,22S)-2-メチレン-22-ヘキシル-1α,3β,24-トリヒドロキシ-19,25,26,27-テトラノル-9,10-セココレスタ-5,7-ジエン

タイトルに関連する用語 (10件)： リガンド ,  アルキル鎖 ,  ビタミンD受容体 ,  アゴニスト ,  アンタゴニスト活性 ,  微調整 ,  予想 ,  活性 ,  回復 ,  ヘキシル