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J-GLOBAL ID：201502220051082141   整理番号：15A0977959

ニクロサアミドケモタイプにおけるWnt/β-カテニン阻害の構造-活性研究:改善薬物曝露を有する誘導体の同定

Structure-activity studies of Wnt/β-catenin inhibition in the Niclosamide chemotype: Identification of derivatives with improved drug exposure

著者 (9件)： MOOK Robert A. (Dep. of Medicine, Duke Univ. Medical Center, Durham, NC 27710, USA) ,  WANG Jiangbo (Dep. of Medicine, Duke Univ. Medical Center, Durham, NC 27710, USA) ,  REN Xiu-Rong (Dep. of Medicine, Duke Univ. Medical Center, Durham, NC 27710, USA) ,  CHEN Minyong (Dep. of Medicine, Duke Univ. Medical Center, Durham, NC 27710, USA) ,  SPASOJEVIC Ivan (Dep. of Medicine, Duke Univ. Medical Center, Durham, NC 27710, USA) ,  SPASOJEVIC Ivan (Duke Cancer Inst., PK/PD Core Lab., Durham, NC 27710, USA) ,  BARAK Larry S. (Dep. of Cell Biology, Duke Univ. Medical Center, Durham, NC 27710, USA) ,  LYERLY H. Kim (Dep. of Surgery, Duke Univ. Medical Center, Durham, NC 27710, USA) ,  CHEN Wei (Dep. of Medicine, Duke Univ. Medical Center, Durham, NC 27710, USA)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 23  号： 17  ページ： 5829-5838  発行年： 2015年09月01日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Wntシグナル伝達経路は,臓器の発達と組織の恒常性の調節に重要な役割を果たしている。調節不全Wnt活性は,癌を含む多くの疾患に関与する主要な基盤となる機構の一つである。以前FDA承認駆虫薬ニクロサアミドがWnt/βカテニンシグナル伝達を阻害し,生体外及び生体内での結腸癌細胞の増殖を抑制することを報告した。ニクロサアミドは,Wnt/β-カテニンシグナル伝達の阻害に加えて重要な生物学的活性を有する多官能性薬剤である。本研究では,ニクロサアミドのアニリドおよびサリチルアミド領域におけるWntのシグナル伝達阻害のSARを検討した。4’-ニトロ置換基は効果的にトリフルオロメチルまたは塩素にて置換され,阻害効力はアニリド環の置換パターンに依存することがわかった。非アニリド,N-メチルアミドおよび逆アミド誘導体は顕著な効力を失い,一方,アシル化サリチルアミド誘導体は非アシル誘導体と同様の効力でシグナリングを阻害した。経口投与した時のニクロサアミドの低全身曝露は,全身性疾患を治療するたのその使用を妨げる。この制限を克服するために,経口投与したときに大幅に血漿中濃度とニクロスアミド曝露時間の両方を増加させるニクロサアミドのアシル誘導体DK-520(化合物32)を同定した。この研究は,ニクロスアミドのケモタイプに基づいたニクロスアミドおよびWnt-シグナル伝達阻害剤の薬物動態学的暴露を改善するための医薬品化学基盤を提供する。ニクロスアミドに代謝し薬剤曝露を増加させる新規誘導体の同定は生体内研究の重要な研究ツールを与え,薬剤耐性癌を含む調節不全Wntシグナル伝達癌を治療する薬物候補を提供する。更に,ニクロスアミドは多機能薬剤であるので,DK520のような新研究ツールは,細菌やウイルス感染および狼瘡とII型糖尿病,NASHおよびNAFLDのような代謝性疾患に対する新規治療法に直接つながる可能性がある。Copyright 2015 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： ケモタキソノミー ,  *細胞情報伝達 ,  *カテニン ,  *転写因子 ,  *構造活性相関 ,  性質 ,  カルボアミド ,  芳香族アミン ,  病気 ,  *経口投与 ,  *製剤 ,  血漿中濃度 ,  薬物動力学 ,  代謝性疾患 ,  芳香族カルボン酸 ,  フェノール類 ,  ヒドロキシ酸 ,  芳香族ニトロ化合物 ,  芳香族塩素化合物
準シソーラス用語： *Wntシグナル伝達系 ,  *βカテニン ,  アニリド ,  ケモタイプ ,  *経口投与製剤 ,  全身性疾患 ,  多機能性 ,  薬物動態

分類 (6件)： 薬物の合成  (GV01030F) ,  薬物の構造活性相関  (GV01050B) ,  代謝作用薬一般  (GW13010F) ,  細胞生理一般  (EF02010S) ,  病原体作用薬一般  (GW17010H) ,  発癌機序・因子  (GE02020C)

物質索引 (3件)： サリチルアミド ,  ニクロサミド ,  オクタン酸4-クロロ-2-[(2-クロロ-4-ニトロフェニル)カルバモイル]フェニル

タイトルに関連する用語 (9件)： Wnt ,  β-カテニン ,  阻害 ,  活性 ,  研究 ,  薬物 ,  曝露 ,  誘導体 ,  同定