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J-GLOBAL ID：201502239513941856   整理番号：15A0469715

経口呼吸系発疹ウイルス(RSV)融合阻害剤(GS-5806)の発見およびヒトRSVチャレンジ研究における臨床的概念立証

Discovery of an Oral Respiratory Syncytial Virus (RSV) Fusion Inhibitor (GS-5806) and Clinical Proof of Concept in a Human RSV Challenge Study

著者 (27件)： MACKMAN Richard L. (Gilead Sci., California, USA) ,  SANGI Michael (Gilead Sci., California, USA) ,  SPERANDIO David (Gilead Sci., California, USA) ,  PARRISH Jay P. (Gilead Sci., California, USA) ,  EISENBERG Eugene (Gilead Sci., California, USA) ,  PERRON Michel (Gilead Sci., California, USA) ,  HUI Hon (Gilead Sci., California, USA) ,  ZHANG Lijun (Gilead Sci., California, USA) ,  SIEGEL Dustin (Gilead Sci., California, USA) ,  YANG Hai (Gilead Sci., California, USA) ,  SAUNDERS Oliver (Gilead Sci., California, USA) ,  BOOJAMRA Constantine (Gilead Sci., California, USA) ,  LEE Gary (Gilead Sci., California, USA) ,  SAMUEL Dharmaraj (Gilead Sci., California, USA) ,  BABAOGLU Kerim (Gilead Sci., California, USA) ,  CAREY Anne (Gilead Sci., California, USA) ,  GILBERT Brian E. (Baylor Coll. of Medicine, Texas, USA) ,  PIEDRA Pedro A. (Baylor Coll. of Medicine, Texas, USA) ,  STRICKLEY Robert (Gilead Sci., California, USA) ,  IWATA Quynh (Gilead Sci., California, USA) ,  HAYES Jaclyn (Gilead Sci., California, USA) ,  STRAY Kirsten (Gilead Sci., California, USA) ,  KINKADE April (Gilead Sci., California, USA) ,  THEODORE Dorothy (Gilead Sci., California, USA) ,  JORDAN Robert (Gilead Sci., California, USA) ,  DESAI Manoj (Gilead Sci., California, USA) ,  CIHLAR Tomas (Gilead Sci., California, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 58  号： 4  ページ： 1630-1643  発行年： 2015年02月26日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 経口呼吸系発疹ウイルス(RSV)融合阻害剤を得るために,ヒト喉頭癌細胞株HEp-2に対するRSVの感染阻害能を指標としたハイスループットスクリーニングを行った。ヒット化合物に関してRSV融合変異株D486Nに対する活性を指標とした追加的スクリーニングを行い,その中で特に強い抗ウイルス活性を示す化合物について,活性および経口吸収特性に関する最適化を行った。その結果,ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン複素環を持つ化合物が,RSV融合阻害薬として適していることが分かった。また,ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン複素環にpara-クロロ基あるいはアミノピロリジン基を導入することで,活性,代謝的安定性および物理化学的特性を向上できることが分かった。RSV融合阻害剤として最も適している以下の化学構造の化合物を得た;N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド(GS-5806)。1日1回のGS-5806の経口投与は,RSVを実験的に感染させたヒトボランティアに対して抗ウイルス活性を示し,疾患重篤性を有意に下げることができた。GS-5806はRSV治療薬として有望であると結論した。

シソーラス用語： ボランティア ,  *RSウイルス ,  *ウイルスタンパク質 ,  *融合タンパク質 ,  *抗ウイルス薬 ,  ヒト ,  臨床試験 ,  評価 ,  窒素複素環化合物 ,  経口投与 ,  *抗ウイルス作用 ,  薬物 ,  腫瘍細胞 ,  上皮細胞 ,  培養細胞 ,  スクリーニング
準シソーラス用語： HEp2細胞 ,  *ウイルス融合蛋白質 ,  *ウイルス融合蛋白質阻害剤 ,  ハイスループットスクリーニング ,  ピリミジン誘導体 ,  癌細胞 ,  *呼吸系発疹ウイルス ,  抗ウイルス活性 ,  治療薬 ,  臨床評価

分類 (4件)： ウイルス感染の生理と病原性  (EG04042Y) ,  感染症・寄生虫症の治療  (GD01030D) ,  抗ウイルス薬の基礎研究  (GW17040O) ,  抗ウイルス薬の臨床への応用  (GW17050Z)

物質索引 (1件)： GS-5806

タイトルに関連する用語 (8件)： 呼吸系発疹ウイルス ,  融合阻害剤 ,  発見 ,  ヒト ,  研究 ,  臨床 ,  概念 ,  立証