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J-GLOBAL ID：201502243079201501   整理番号：15A0335847

新規ヒトグランザイムB阻害剤の設計とキャラクタリゼーション

Design and characterization of a novel human Granzyme B inhibitor

著者 (7件)： MARCET-PALACIOS Marcelo (Univ. Alberta, Edmonton, CAN) ,  EWEN Catherine (Univ. Alberta, Edmonton, CAN) ,  PITTMAN Elliot (Univ. Alberta, Edmonton, CAN) ,  DUGGAN Brenda (Univ. Alberta, Edmonton, CAN) ,  CARMINE-SIMMEN Katia (Univ. Alberta, Edmonton, CAN) ,  FAHLMAN Richard P. (Univ. Alberta, Edmonton, CAN) ,  BLEACKLEY R. Chris (Univ. Alberta, Edmonton, CAN)
資料名： Protein Engineering Design & Selection  (Protein Engineering Design & Selection)
巻： 28  号： 1-2  ページ： 9-17  発行年： 2015年01月 
JST資料番号： T0854A  ISSN： 1741-0126  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 免疫-介在細胞致死において重要な役割を果たしているヒトグランザイムB(GrB)の新規阻害剤の開発を企図して,ヒト細胞外α1アンチキモトリプシン(ACT)の反応性中心ループ(RCL)をマウスGrBの細胞外阻害剤serpina3n(Sipioneら,2006)のRCLにて置換したキメラ蛋白質を作製した。このキメラ蛋白質はserpina3n RCL由来の27アミノ酸残基とヒトACT由来の395残基より成る。serpina3nとキメラ蛋白質について系統的変異導入解析を行うことにより同定した重要アミノ酸残基を標的として,野生型ヒトACTに対して位置指定突然変異誘発を行った。その結果,ヒトACTアミノ酸配列を99.3%保持し,3点突然変異のみを含む新規GrB阻害剤を得た。新規GrB阻害剤はGrBと可逆的Michaelis複合体を形成し,会合定数は野生型ヒトACTが2.26×10⁴M^-1s^-1であるのに対して新規GrB阻害剤は7.65×10⁵M^-1s^-1であった。新規GrB阻害剤は,マウスserpina3nのヒトに対する免疫原性と,ヒトACTの低いGrB結合性を克服した新薬候補であることを示唆した。

シソーラス用語： *セリンプロテイナーゼ ,  *セルピン ,  キモトリプシン阻害剤 ,  血清グロブリン ,  糖タンパク質 ,  免疫原性 ,  *酵素阻害剤 ,  マウス ,  ヒト ,  キャラクタリゼーション ,  アポトーシス ,  *自己免疫病 ,  融合タンパク質 ,  突然変異 ,  遺伝学実験技術 ,  *部位特異的変異誘発
準シソーラス用語： α1アンチキモトリプシン ,  アポトーシス細胞死 ,  アンチキモトリプシン ,  キメラ蛋白質 ,  *グランザイムB ,  *位置指定突然変異誘発 ,  系統的変異導入 ,  *自己免疫疾患

分類 (4件)： 分子構造  (EB03020Y) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  遺伝的変異  (EC01030Y) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

タイトルに関連する用語 (5件)： ヒト ,  グランザイムB ,  阻害剤 ,  設計 ,  キャラクタリゼーション