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J-GLOBAL ID：201502261995946618   整理番号：15A0248476

ベンゾジアゼピンレセプター類の新規アゴニスト類:1,2,4-トリアゾロ[1,5-a]ピリミジノン誘導体類および3-アミノ-1,2,4-トリアゾール誘導体類の設計,合成,結合性アッセイ,および,薬理学的評価

Novel agonists of benzodiazepine receptors: Design, synthesis, binding assay and pharmacological evaluation of 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidinone and 3-amino-1,2,4-triazole derivatives

著者 (7件)： FAIZI Mehrdad (Dep. of Pharmacology and Toxicology, School of Pharmacy, Shahid Beheshti Univ. of Medical Sciences, Tehran, IRN) ,  DABIRIAN Sara (Dep. of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, Shahid Beheshti Univ. of Medical Sciences, Tehran, IRN) ,  TAJALI Hamed (Dep. of Pharmacology and Toxicology, School of Pharmacy, Shahid Beheshti Univ. of Medical Sciences, Tehran, IRN) ,  AHMADI Fatemeh (Dep. of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, Shahid Beheshti Univ. of Medical Sciences, Tehran, IRN) ,  ZAVAREH Elham Rezaee (Dep. of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, Shahid Beheshti Univ. of Medical Sciences, Tehran, IRN) ,  SHAHHOSSEINI Soraya (Dep. of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, Shahid Beheshti Univ. of Medical Sciences, Tehran, IRN) ,  TABATABAI Sayyed Abbas (Dep. of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, Shahid Beheshti Univ. of Medical Sciences, Tehran, IRN)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 23  号： 3  ページ： 480-487  発行年： 2015年02月01日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： GABAレセプター類中に存在するベンゾジアゼピン(BZD)結合部位のアゴニスト類は,臨床的に広く使用されている。こうしたアゴニスト類は一定の利点を有するが,いくらかの副作用も示すことから,上記レセプター類を対象とした新規アゴニスト類の合成を行うことで,より特異的な効果とより良好な副作用プロファイルを併せ持つ化合物を見出す試みが続けられている。本研究では,新規なBZDアゴニスト類を,GABA_Aレセプター中にあるBZD結合部位の,ファーマコフォア/レセプターのモデルをベースとして設計した。本研究で設計した化合物類のエネルギー最小コンフォーマー類,および,既知のBZDレセプターアゴニストであるエスタゾラムは,分子の重なりあいが良好であることが,立体構造解析よりわかった。ドッキング研究より,化合物4c,すなわち,3-(2-クロロベンジル)-5-メチル-2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(3H)-オンのカルボニル基は,エスタゾラムのトリアゾール環の窒素部分に近く,GABA_Aレセプターモデル(α1β2Υ2)のBDZ結合性部位において,適切な方向性で水素結合アクセプターを提供していることがわかった。設計された化合物類を合成し,中心のBZDレセプターに対するin vitro親和性を決定した。本新規化合物類の大部分は,GABA_Aレセプター複合体のBZD作用部位への親和性が,ジアゼパムに比較して優れていた。最後に,新規化合物4cは,放射リガンドレセプターバインディングアッセイにおいて最高の親和性を示したことから(K_i=0.42nMおよびIC₅₀=0.68nM),これをin vivo評価への候補として選択した。本化合物は,かなりの催眠活性と弱い鎮痙効果を示したが,マウスの学習記憶パフォーマンスには,全く機能障害が観察されないことがわかった。化合物4cの薬理効果は,BZDアンタゴニストであるフルマゼニルによって中和されたことから,新規リガンドの生体影響におけるBZDレセプターの関与が確認された。Copyright 2015 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物 ,  薬物 ,  ケトン ,  化学合成 ,  連結性 ,  薬理学 ,  ドッキング ,  *分子認識 ,  水素結合 ,  in vitro実験 ,  in vivo実験 ,  脂肪族アミン ,  脂肪族カルボン酸 ,  アミノカルボン酸 ,  第一アミン ,  芳香族塩素化合物 ,  ラクタム ,  芳香族フッ素化合物 ,  カルボン酸エステル
準シソーラス用語： *アゴニスト ,  アンタゴニスト ,  *トリアゾール誘導体 ,  *ピリミジノン類 ,  *ベンゾジアゼピン誘導体 ,  結合性 ,  *薬物合成

分類 (4件)： 窒素複素環化合物一般  (CF07040G) ,  計算理論  (JB02000A) ,  バイオアッセイ  (EA03060N) ,  生物科学研究法一般  (EA03010K)

物質索引 (5件)： GABA ,  エスタゾラム ,  ジアゼパム ,  フルマゼニル ,  3-(2-クロロベンジル)-5-メチル-2-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7(3H)-オン

タイトルに関連する用語 (10件)： ベンゾジアゼピンレセプター ,  アゴニスト ,  ピリミジノン ,  誘導体 ,  トリアゾール誘導体 ,  設計 ,  結合性 ,  アッセイ ,  薬理学 ,  評価