文献

J-GLOBAL ID：201502276732712334   整理番号：15A0164399

がん:Gタンパク質βサブユニットの変異は形質転換およびキナーゼ阻害剤耐性を促進する

Mutations in G protein β subunits promote transformation and kinase inhibitor resistance

著者 (34件)： YODA Akinori (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  TAMBURINI Jerome (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  CHAPUY Bjoern (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  SHINDOH Nobuaki (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  YODA Yuka (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  KOPP Nadja (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  WU Shuo-Chieh (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  KIM Sunhee S (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  LIU Huiyun (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  TIVEY Trevor (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  CHRISTIE Amanda L (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  GRITSMAN Kira (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  WEINSTOCK David M (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  LANE Andrew A (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  ADELMANT Guillaume (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  CARD Joseph (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  MARTO Jarrod A (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  SHINDOH Nobuaki (Astellas Pharma Inc., Ibaraki, JPN) ,  WEIGERT Oliver (Ludwig-Maximilians-Univ., Munich, DEU) ,  ELPEK Kutlu G (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  TURLEY Shannon J (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  ELPEK Kutlu G (Jounce Therapeutics, Inc., Massachusetts, USA) ,  GOTLIB Jason (Stanford Univ. School of Medicine, California, USA) ,  DEININGER Michael W (Univ. Utah, Utah, USA) ,  MAKISHIMA Hideki (Cleveland Clinic, Ohio, USA) ,  MACIEJEWSKI Jaroslaw P (Cleveland Clinic, Ohio, USA) ,  JAVIDI-SHARIFI Nathalie (Oregon Health and Sci. Univ., Oregon, USA) ,  TYNER Jeffrey W (Oregon Health and Sci. Univ., Oregon, USA) ,  JAISWAL Siddhartha (Massachusetts General Hospital, Massachusetts, USA) ,  JAISWAL Siddhartha (Brigham and Women’s Hospital, Massachusetts, USA) ,  EBERT Benjamin L (Brigham and Women’s Hospital, Massachusetts, USA) ,  EBERT Benjamin L (Broad Inst., Massachusetts, USA) ,  WEINSTOCK David M (Broad Inst., Massachusetts, USA) ,  RODIG Scott J (Brigham and Women’s Hospital, Massachusetts, USA)
資料名： Nature Medicine  (Nature Medicine)
巻： 21  号： 1  ページ： 71-75  発行年： 2015年01月 
JST資料番号： W0636A  ISSN： 1078-8956  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 短報  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Gタンパク質α(Gα)サブユニットをコードする遺伝子の活性化型変異はヒトがん全体の4~5%に見られるが,Gβサブユニットの発がん性変化は特徴が明らかになっていない。本論文では,Gβタンパク質のGNB1およびGNB2に頻発する変異が,サイトカイン非依存的増殖を引き起こし,Gタンパク質のカノニカルシグナル伝達を活性化することを実証する。GNB1に生じた複数の変異は,下流のエフェクターやGαタンパク質との結合に使われるタンパク質境界面に影響を及ぼし,Gβγ二量体とGαとの相互作用を妨害する。Gβタンパク質に生じた多様な変異は,一部の細胞系譜に集中しているものがある。例えば,11個のGNB1K57変異は全てが骨髄性腫瘍で見られ,また8個のGNB1I80変異のうちの7個はB細胞性腫瘍で見られた。Cdkn2a欠失マウス骨髄細胞に患者由来のGNB1変異を発現させ,骨髄移植を行うと,骨髄性腫瘍あるいはB細胞性腫瘍のどちらかが引き起こされた。PI3K-mTOR二重阻害剤BEZ235をin vivo投与すると,GNB1によって誘導されるシグナル伝達が抑制され,また,生存率が大幅に上昇した。複数のヒト腫瘍で,GNB1をコードする遺伝子の変異は,BCR-ABL融合タンパク質,JAK2のV617F変異やBRAFのV600K変異などの発がん性キナーゼの変化と共に見られる。患者由来のGNB1変異とこれらの変異型キナーゼとを共発現させると,それぞれの条件下で阻害剤抵抗性が生じた。従って,GNB1およびGNB2の変化は,広範囲にわたるヒト腫瘍で形質転換およびキナーゼ阻害剤耐性表現型を生じさせ,これらの変化はGタンパク質シグナル伝達の阻害剤で標的化できる可能性がある。Copyright Nature Publishing Group 2015

シソーラス用語： *GTP結合タンパク質 ,  形質転換 ,  *突然変異 ,  ノックアウトマウス ,  B細胞リンパ腫 ,  *腫瘍 ,  酵素阻害剤 ,  骨髄移植
準シソーラス用語： *G蛋白質βサブユニット ,  B細胞性腫瘍 ,  骨髄腫瘍 ,  キナーゼ阻害剤 ,  *癌 ,  形質細胞様樹状細胞性腫瘍

分類 (2件)： 発癌機序・因子  (GE02020C) ,  遺伝的変異  (EC01030Y)

タイトルに関連する用語 (8件)： がん ,  Gタンパク質 ,  βサブユニット ,  変異 ,  形質転換 ,  キナーゼ阻害剤 ,  耐性 ,  促進