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J-GLOBAL ID：201502280594565993   整理番号：15A0262602

VEGFR-2(血管内皮細胞増殖因子受容体-2)の活性/不活性立体配座に結合するキナーゼ阻害剤の分子動力学シミュレーションと自由エネルギー計算研究

Molecular dynamics simulation and free energy calculation studies of kinase inhibitors binding to active and inactive conformations of VEGFR-2

著者 (8件)： WU XiaoYun (School of Pharmaceutical Sciences, Southern Medical Univ., Guangzhou 510515, CHN) ,  WAN ShanHe (School of Pharmaceutical Sciences, Southern Medical Univ., Guangzhou 510515, CHN) ,  WANG GuangFa (School of Pharmaceutical Sciences, Southern Medical Univ., Guangzhou 510515, CHN) ,  JIN Hong (School of Pharmaceutical Sciences, Southern Medical Univ., Guangzhou 510515, CHN) ,  LI ZhongHuang (School of Pharmaceutical Sciences, Southern Medical Univ., Guangzhou 510515, CHN) ,  TIAN YuanXin (School of Pharmaceutical Sciences, Southern Medical Univ., Guangzhou 510515, CHN) ,  ZHU ZhengGuang (School of Pharmaceutical Sciences, Southern Medical Univ., Guangzhou 510515, CHN) ,  ZHANG JiaJie (School of Pharmaceutical Sciences, Southern Medical Univ., Guangzhou 510515, CHN)
資料名： Journal of Molecular Graphics & Modelling  (Journal of Molecular Graphics & Modelling)
巻： 56  ページ： 103-112  発行年： 2015年03月 
JST資料番号： B0044D  ISSN： 1093-3263  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： VEGFR-2(血管内皮細胞増殖因子受容体-2)阻害剤は非常に有効な抗癌剤として証明された。構造類似配位子1)と2)はVEGFR-2に対しほぼ同じ阻害活性を示すが,異なる結合モードで酵素に結合する。配位子1)はVEGFR-2のDFG-in活性立体配座をターゲットとしタイプI阻害剤として知られる。他方,配位子2)はVEGFR-2のDFG-out不活性立体配座をターゲットとしタイプII阻害剤やアロステリックキナーゼ阻害剤として知られる。配位子2)は高阻害活性を示すが,化合物3)(tert-ブチルアミドでシクロプロピルアミドを置換した2)のほぼ類似体)は急減した効力を示した。本研究ではVEGFR-2の活性/不活性立体配座と結合する阻害剤1)~3)の分子動力学シミュレーション(MDS)と自由エネルギー計算を行った。MDSでは,タイプI阻害剤1)に結合する活性立体配座は,非結合形態と比較時,より柔軟と思われることが分った。対照的に,不活性立体配座へのタイプII阻害剤結合は蛋白質の不活性立体配座の安定化を支援した。結合自由エネルギー計算では阻害剤1)と2)がVEGFR-2に対しほぼ同じ活性を持つこと,また配位子1)はVEGFR-2のDFG-inと結合し安定化し,実験観察結果と一致することを示した。VEGFR-2への3)結合のMDSと結合エネルギーは,急減効力の良い説明を与えた。自由エネルギー解析では,van der Waals相互作用が結合過程の本質的駆動力を提供することを示した。末端4-Clフェニルの重要な疎水性はタイプII阻害剤に必要だった。更に,残基当りの自由エネルギー分解分析では,最も好ましい寄与はLeu840,Val848,Ala866,Lys868,Leu889,Val899,Thr916,Phe918,Cys919,Leu1035,Cys1045,Asp1046,Phe1047から生じることを示した。これらの結果は,新規な有力VEGFR-2阻害剤の将来的な合理的設計で役立つと予想される。Copyright 2015 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： 血管内皮細胞 ,  成長因子 ,  *サイトカイン受容体 ,  *受容体型チロシンキナーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  配位子 ,  立体配座 ,  活性 ,  *抗腫瘍薬 ,  モード ,  *計算機シミュレーション ,  *自由エネルギー ,  *エネルギー計算 ,  安定化 ,  van der Waals力 ,  アミノ酸残基
準シソーラス用語： 細胞増殖因子 ,  アロステリック酵素 ,  *血管内皮細胞増殖因子受容体 ,  *蛋白質キナーゼ阻害剤 ,  阻害活性 ,  結合モード ,  *分子動力学シミュレーション ,  *結合自由エネルギー ,  ファンデルワールス相互作用

分類 (4件)： 抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  薬物の相互作用  (GV01070X) ,  薬物の研究法  (GV01020U)

タイトルに関連する用語 (9件)： VEGFR-2 ,  血管内皮細胞増殖因子受容体 ,  活性 ,  不活性 ,  立体配座 ,  キナーゼ阻害剤 ,  分子動力学シミュレーション ,  自由エネルギー計算 ,  研究