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J-GLOBAL ID：201502284691448786   整理番号：15A0315064

強力で選択的なGSK-3β阻害剤および神経保護剤としての3-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-4-(インドール-3-イル)-マレイミドの合成と生物学的評価

Synthesis and biological evaluation of 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)-4-(indol-3-yl)-maleimides as potent, selective GSK-3β inhibitors and neuroprotective agents

著者 (16件)： YE Qing (State Key Lab. Breeding Base of Green Chemistry-Synthesis Technol., Zhejiang Univ. of Technol., Hangzhou 310032, CHN) ,  YE Qing (State Key Lab. of Drug Res., Shanghai Inst. of Materia Medica, Chinese Acad. of Sciences, Shanghai 201203, CHN) ,  MAO Weili (State Key Lab. Breeding Base of Green Chemistry-Synthesis Technol., Zhejiang Univ. of Technol., Hangzhou 310032, CHN) ,  ZHOU Yubo (State Key Lab. of Drug Res., Shanghai Inst. of Materia Medica, Chinese Acad. of Sciences, Shanghai 201203, CHN) ,  XU Lei (State Key Lab. of Drug Res., Shanghai Inst. of Materia Medica, Chinese Acad. of Sciences, Shanghai 201203, CHN) ,  LI Qiu (State Key Lab. Breeding Base of Green Chemistry-Synthesis Technol., Zhejiang Univ. of Technol., Hangzhou 310032, CHN) ,  GAO Yuanxue (Jiangsu Key Lab. of Drug Screening, China Pharmaceutical Univ., Nanjing 210009, CHN) ,  WANG Jing (Jiangsu Key Lab. of Drug Screening, China Pharmaceutical Univ., Nanjing 210009, CHN) ,  LI Chenhui (Jiangsu Key Lab. of Drug Screening, China Pharmaceutical Univ., Nanjing 210009, CHN) ,  XU Yazhou (Jiangsu Key Lab. of Drug Screening, China Pharmaceutical Univ., Nanjing 210009, CHN) ,  XU Yuan (Jiangsu Key Lab. of Drug Screening, China Pharmaceutical Univ., Nanjing 210009, CHN) ,  LIAO Hong (Jiangsu Key Lab. of Drug Screening, China Pharmaceutical Univ., Nanjing 210009, CHN) ,  ZHANG Luyong (Jiangsu Key Lab. of Drug Screening, China Pharmaceutical Univ., Nanjing 210009, CHN) ,  GAO Jianrong (State Key Lab. Breeding Base of Green Chemistry-Synthesis Technol., Zhejiang Univ. of Technol., Hangzhou 310032, CHN) ,  LI Jia (State Key Lab. of Drug Res., Shanghai Inst. of Materia Medica, Chinese Acad. of Sciences, Shanghai 201203, CHN) ,  PANG Tao (Jiangsu Key Lab. of Drug Screening, China Pharmaceutical Univ., Nanjing 210009, CHN)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 23  号： 5  ページ： 1179-1188  発行年： 2015年03月01日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 一連の新規3-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-4-(インドール-3-イル)-マレイミド類を設計し,合成してGSK-3β阻害活性を評価した。大部分の化合物は高選択的な高GSK-3β阻害能力を示した。これらの中で,化合物7c(3-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-α]ピリジン-3-イル)-4-(1,7-ジメチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン),7f(3-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-α]ピリジン-3-イル)-4-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン),7h(3-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-α]ピリジン-3-イル)-4-(5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン),7l(3-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-α]ピリジン-3-イル)-4-(1-ブチル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン)および7m(-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-α]ピリジン-3-イル)-4-(1-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン)が初代培養のニューロンにおいてGSK-3βの基質である蛋白質タウのSer396でのリン酸化を有意に減少させた。これは細胞内GSK-3βを阻害したことを示する。in vitro神経損傷モデルにおいて化合物7c,7f,7h,7lおよび7mが,脳の虚血発作に関連するグルタミン酸,酸素-グルコース欠乏および血清栄養欠乏に対する細胞死を回避した。in vivo脳虚血動物モデルにおいて,化合物7fは梗塞サイズを15%低下させ,神経欠陥とその後の局所性脳虚血を改善した。これらの発見は,潜在的神経保護活性をもつ新規GSK-3β阻害剤の開発に関する新たな洞察を提供するであろう。Copyright 2015 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： τタンパク質 ,  *脳虚血 ,  梗塞 ,  面積 ,  *セリン/トレオニンキナーゼ ,  *酵素阻害剤 ,  *窒素複素環化合物 ,  *芳香族縮合化合物 ,  *オレフィン化合物 ,  *酸イミド ,  *脂肪族カルボン酸 ,  *不飽和カルボン酸 ,  活性 ,  リン酸化 ,  モデル ,  外傷 ,  神経系疾患 ,  細胞死 ,  保護作用 ,  薬理作用 ,  陽子磁気共鳴 ,  炭素13NMR ,  エレクトロスプレイイオン化質量分析 ,  *中枢神経系作用薬
準シソーラス用語： 1H-NMR ,  C13NMR ,  ESI-MS ,  *GSK3β ,  in vitroモデル ,  *インドール誘導体 ,  *キナーゼ阻害剤 ,  セリンリン酸化 ,  *マレイミド類 ,  *局所性脳虚血 ,  梗塞サイズ ,  神経欠損 ,  神経損傷 ,  *神経保護剤 ,  神経保護作用 ,  阻害活性 ,  蛋白質τ

分類 (5件)： ピロールの縮合誘導体  (CF07077C) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  中枢神経系作用薬一般  (GW03010A) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (5件)： 3-(1,7-ジメチル-1H-インドール-3-イル)-4-(1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン ,  3-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-(1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン ,  3-(5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-4-(1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン ,  3-(1-ブチル-1H-インドール-3-イル)-4-(1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン ,  3-(1-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)-4-(1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン

タイトルに関連する用語 (7件)： GSK-3β ,  阻害剤 ,  神経保護剤 ,  ピリジン ,  インドール ,  マレイミド ,  生物学的評価