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J-GLOBAL ID：201502291783941027   整理番号：15A0653276

代謝性キナーゼPFKFB3の強力で選択的な阻害剤の構造ベースの設計

Structure-Based Design of Potent and Selective Inhibitors of the Metabolic Kinase PFKFB3

著者 (25件)： BOYD Scott (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  BROOKFIELD Joanna L. (Babraham Res. Campus, Cambridge, GBR) ,  CRITCHLOW Susan E. (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  CUMMING Iain A. (Babraham Res. Campus, Cambridge, GBR) ,  CURTIS Nicola J. (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  DEBRECZENI Judit (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  DEGORCE Sebastien L. (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  DONALD Craig (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  EVANS Nicola J. (Univ. Coll. London, London, GBR) ,  GROOMBRIDGE Sam (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  HOPCROFT Philip (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  JONES Neil P. (Univ. Coll. London, London, GBR) ,  KETTLE Jason G. (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  LAMONT Scott (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  LEWIS Hilary J. (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  MACFAULL Philip (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  MCLOUGHLIN Sheila B. (Babraham Res. Campus, Cambridge, GBR) ,  RIGOREAU Laurent J. M. (Babraham Res. Campus, Cambridge, GBR) ,  SMITH James M. (Babraham Res. Campus, Cambridge, GBR) ,  ST-GALLAY Steve (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  STOCK Julie K. (Univ. Coll. London, London, GBR) ,  TURNBULL Andrew P. (Univ. Coll. London, London, GBR) ,  WHEATLEY Edward R. (Univ. Coll. London, London, GBR) ,  WINTER Jon (AstraZeneca, Cheshire, GBR) ,  WINGFIELD Jonathan (AstraZeneca, Cheshire, GBR)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 58  号： 8  ページ： 3611-3625  発行年： 2015年04月23日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 様々な癌で増加発現していることが知られているホスホフルクトキナーゼであるPFKFB3に対して選択的に作用する阻害剤の開発を試みた。PFKFB1および2よりもPFKFB3イソ型を選択的に阻害する化合物のスクリーニングにより,弱いPFKFB3阻害活性および選択性を示すフェノキシインドールを発見した。本化合物が結合したPFKFB3のATPポケットのX線結晶構造解析を行った。ヒット化合物の結合に応答したATPポケット内のヘリックスの移動が,ヒット化合物の選択的な阻害活性に重要であるという結晶構造解析の結果に基づいてヒット化合物の最適化を行った。この構造ベース最適化により,阻害活性および選択性ともに優れた(2S)-N-[4-[3-シアノ-1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソ-エチル]インドール-5-イル]オキシフェニル]ピロイジン-2-カルボキサミド(化合物26)を得た。化合物26は経口投与可能であり,ラットにおいて優れた薬物動態を示した。これら知見はPFKFB3を標的とした薬剤の開発に役立つ。

シソーラス用語： 形態 ,  *酵素阻害剤 ,  *ホスホフルクトキナーゼ ,  *ドラッグデザイン ,  スクリーニング ,  活性 ,  *窒素複素環化合物 ,  *芳香族縮合化合物 ,  タンパク質 ,  X線構造解析 ,  ヘリックス構造 ,  経口投与 ,  ラット ,  薬物動力学 ,  陽子磁気共鳴 ,  LC-MS分析 ,  ターゲティング ,  ドラッグデリバリーシステム ,  *抗腫瘍薬
準シソーラス用語： イソ型 ,  *キナーゼ阻害剤 ,  *構造ベース薬剤設計 ,  薬物スクリーニング ,  阻害活性 ,  *インドール誘導体 ,  ATP結合蛋白質 ,  X線結晶構造解析 ,  薬物動態 ,  1H-NMR ,  LC/MS ,  癌標的化 ,  標的化薬物送達 ,  *抗癌剤

分類 (5件)： ピロールの縮合誘導体  (CF07077C) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (1件)： (2S)-N-[4-[[3-シアノ-1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-1H-インドール-5-イル]オキシ]フェニル]ピロリジン-2-カルボアミド

タイトルに関連する用語 (4件)： 代謝 ,  キナーゼ ,  阻害剤 ,  設計