特許
J-GLOBAL ID：201503019666812669
細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体
発明者：
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出願人/特許権者：
代理人 (5件)：
小野 新次郎
, 小林 泰
, 竹内 茂雄
, 山本 修
, 松本 謙
公報種別：特許公報
出願番号（国際出願番号）：特願2013-554574
特許番号：特許第5826863号
出願日： 2012年02月15日
請求項（抜粋）：
【請求項1】 細胞傷害性化合物であって、細胞結合剤(CBA)に細胞傷害性化合物を共有結合することができる、反応性基が結合された結合基を含み、前記細胞傷害性化合物が以下の式:
のいずれか1つ、または薬学的に許容可能なその塩によって表され、式中、
NとCの間の二重線
は、単結合または二重結合を表し、それが二重結合であるときXは存在せず、そしてYは-H、または1〜4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり;そして、それが単結合であるときXは-H、前記反応性基が結合された前記結合基、またはアミン保護部分であることを条件とし、そしてYは-Hであるか、-OR、-OCOR’、-OCOOR’、-OCONR’R’’、-NR’R’’、-NR’COR’’、-NR’NR’R’’、任意選択的に置換された5員または6員の窒素含有複素環、-NR’(C=NH)NR’R’’で表されるグアニジナム、アミノ酸、または、P’がアミノ酸もしくは2から20の間のアミノ酸単位を含有するポリペプチドである-NRCOP’で表されるペプチド、-SR、-SOR’、-SO2M、-SO3M、-OSO3M、ハロゲン、シアノおよびアジドから選択される脱離基であり、またはYはサルファイト(HSO3、HSO2、または陽イオンと共に形成されるHSO3-、SO32-もしくはHSO2-の塩)、メタバイサルファイト(H2S2O5、または陽イオンと共に形成されるS2O52-の塩)、モノ-、ジ-、トリ-、およびテトラ-チオホスフェート(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2、または陽イオンと共に形成されるPO3S3-、PO2S23-、POS33-もしくはPS43-の塩)、チオホスフェートエステル(RiO)2PS(ORi)、RiS-、RiSO、RiSO2、RiSO3、チオスルファート(HS2O3、または陽イオンと共に形成されるS2O32-の塩)、ジチオニト(HS2O4、または陽イオンと共に形成されるS2O42-の塩)、ホスホロジチオエート(P(=S)(ORk’)(S)(OH)、または陽イオンと共に形成されるその塩)、ヒドロキサム酸(Rk’C(=O)NOH、または陽イオンと共に形成される塩)、ホルムアルデヒドスルホキシラート(HOCH2SO2-、または陽イオンと共に形成されるHOCH2SO2-の塩)、またはそれらの混合物であり、式中、Riは1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであって、-N(Rj)2、-CO2H、-SO3Hおよび-PO3Hから選択される少なくとも1つの置換基で置換され;Riは、本明細書に記載されるアルキルの置換基で任意選択的にさらに置換されることができ;Rjは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり;Rk’は、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、アリール、ヘテロシクリール、またはヘテロアリールであり;
Mは-H、または陽イオンであり;
Rは、それぞれの出現に関して、-H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、またはO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環からなる群より独立して選択され;
R’とR’’はそれぞれ、-H、-OH、-OR、-NHR、-NR2、-COR、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、ならびにO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から独立して選択され;
Rcは-H、または1〜4個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の直鎖もしくは分岐アルキル、またはそ前記反応性基が結合された前記結合基であり;
nは1から24までの整数であり;
WはC=O、C=S、CH2、BH、SOおよびSO2から選択され;
X’は-H、アミン保護基、前記反応性基が結合された前記結合基、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位-(CH2CH2O)n-Rc、6〜18個の炭素原子を有する任意選択的に置換されたアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、ならびにO、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から選択され;
Y’は-H、オキソ基、前記反応性基が結合された前記結合基、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、任意選択的に置換された6員〜18員のアリール、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する任意選択的に置換された5員〜18員のヘテロアリール環、1〜6個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された3員〜18員の複素環から選択され;
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’およびR4’はそれぞれ、-H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびポリエチレングリコール単位-(OCH2CH2)n-Rc、ハロゲン、グアニジニウム[-NH(C=NH)NH2]、-OR、-NR’R’’、-NO2、-NCO、-NR’COR’’、-SR、-SOR’で表されるスルフオキシド、-SO2R’で表されるスルホン、スルホネート-SO3-M+、スルファート-OSO3-M+、-SO2NR’R’’で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、-COR’、-OCOR’、-OCONR’R’’、および前記反応性基が結合された前記結合基からなる群より独立して選択され;
R6は-H、-R、-OR、-SR、-NR’R’’、-NO2、ハロゲン、または前記反応性基が結合された前記結合基であり;
ZとZ’は-(CH2)n’-、-(CH2)n’-CR7R8-(CH2)na’-、-(CH2)n’-NR9-(CH2)na’-、-(CH2)n’-O-(CH2)na’-および-(CH2)n’-S-(CH2)na’-から独立して選択され;
n’とna’は同一であるか異なっており、そして、0、1、2および3から選択され;
R7とR8は同一であるか異なっており、そして、それぞれ-H、-OH、-SH、-COOH、-NHR’、ポリエチレングリコール単位-(OCH2CH2)n-、アミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド単位、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキルから独立して選択され;
R9は-H、1個から10個までの炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、ポリエチレングリコール単位-(OCH2CH2)n-から独立して選択され;
AとA’は同一であるか異なっており、そして、-O-、オキソ(-C(=O)-)、-CRR’O-、-CRR’-、-S-、-CRR’S-、-NR5および-CRR’N(R5)-から独立して選択され、
R5は、それぞれの出現に関して、独立して-H、または1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖もしくは分岐アルキルであり;
DとD’は同一であるか異なっており、そして、独立して、存在しないか、1〜10個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、分岐または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびアミノ酸、2〜6アミノ酸を担持するペプチド、およびポリエチレングリコール単位(-OCH2CH2)n-からなる群より選択され;
Lは存在しないか、前記反応性基が結合された前記結合基、ポリエチレングリコール単位(-OCH2CH2)n-、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状アルキルまたはアルケニル、またはフェニル基、O、S、NおよびPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する3員〜18員の複素環または5員〜18員のヘテロアリール環であり、前記のアルキルまたはアルケニルは、前記反応性基が結合された前記結合基で任意選択的に置換され;フェニルまたは複素環またはヘテロアリール環は任意選択的に置換され得るが、前記の置換基が、前記反応性基が結合された前記結合基であり得;
前記化合物が、
のいずれか1つではないことを条件とする、
細胞傷害性化合物。
IPC (16件)：
C07D 519/00 ( 200 6.01)
, A61K 31/5513 ( 200 6.01)
, A61K 47/48 ( 200 6.01)
, A61K 47/42 ( 200 6.01)
, A61K 39/395 ( 200 6.01)
, A61P 35/00 ( 200 6.01)
, A61P 37/02 ( 200 6.01)
, A61P 19/00 ( 200 6.01)
, A61P 31/12 ( 200 6.01)
, A61P 11/00 ( 200 6.01)
, A61P 25/00 ( 200 6.01)
, A61P 1/18 ( 200 6.01)
, A61P 13/12 ( 200 6.01)
, A61P 43/00 ( 200 6.01)
, A61P 35/02 ( 200 6.01)
, A61K 45/00 ( 200 6.01)
C07D 519/00 311
, C07D 519/00 CSP
, A61K 31/551
, A61K 47/48
, A61K 47/42
, A61K 39/395 Y
, A61P 35/00
, A61P 37/02
, A61P 19/00
, A61P 31/12
, A61P 11/00
, A61P 25/00
, A61P 1/18
, A61P 13/12
, A61P 43/00 121
, A61P 35/02
, A61K 45/00 ZNA
