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J-GLOBAL ID：201602204712402182   整理番号：16A0145290

ヒトリボヌクレオチドレダクターゼの非ヌクレオシド系調節物質の同定

Identification of Non-nucleoside Human Ribonucleotide Reductase Modulators

著者 (13件)： AHMAD Md. Faiz (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  HUFF Sarah E. (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  PINK John (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  ALAM Intekhab (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  ZHANG Andrew (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  PERRY Kay (Argonne National Lab., Illinois, USA) ,  HARRIS Michael E. (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  MISKO Tessianna (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  PORWAL Suheel K. (Univ. Deharadun, Dehradun, IND) ,  OLEINICK Nancy L. (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  MIYAGI Masaru (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  VISWANATHAN Rajesh (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA) ,  DEALWIS Chris Godfrey (Case Western Reserve Univ., Ohio, USA)
資料名： Journal of Medicinal Chemistry  (Journal of Medicinal Chemistry)
巻： 58  号： 24  ページ： 9498-9509  発行年： 2015年12月24日 
JST資料番号： D0102A  ISSN： 0022-2623  CODEN： JMCMAR  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： リボヌクレオチドレダクターゼ(RR)は細胞増殖のために不可欠であり,本酵素の阻害は癌治療のための有効な戦略である。本研究では,バーチャルスクリーニング,生物物理学的方法,RR活性アッセイ,培養細胞を用いた増殖阻害アッセイを利用して,RRの非ヌクレオシド系小分子阻害剤を同定した。バーチャルスクリーニングでは,ドッキング部位としてRR6量体の界面を選択し,その後76種のヒット化合物を蛍光消光アッセイにより,大サブユニットhRRM1への結合について検証した。ヒット化合物を構造に基づいて10群に分類し,各群の代表化合物をin vitroでの酵素阻害アッセイで評価した。活性の高い4種の化合物の構造パラメータと阻害活性との間には,相関関係が見られず,薬理作用団を推測して特定することは困難であると思われた。また51種のヒット化合物の増殖阻害活性を4種の癌細胞株を用いて評価した。フルオレニルピペラジン系化合物は,HCT-116細胞株に対してIC₅₀値2.0μMの細胞毒性を示した。フタルイミド系化合物のX線結晶解析から,この化合物が触媒部位とは無関係の部位に結合する非競合的阻害剤であることが推定され,これは定常状態速度論研究でも確認された。ゲル濾過クロマトグラフィーによる実験からは,フタルイミド系化合物が2量体から不活性型の6量体へ平衡状態を移動させることが明らかになった。

シソーラス用語： ヒト ,  *リボヌクレオチドレダクターゼ ,  *抗腫瘍作用 ,  スクリーニング ,  結合部位 ,  ドッキング ,  計算機シミュレーション ,  *酵素阻害剤 ,  毒性試験 ,  濃度 ,  細胞毒性 ,  腫瘍細胞 ,  解離定数 ,  乳房腫瘍 ,  結腸腫瘍 ,  増殖阻害
準シソーラス用語： バーチャルスクリーニング ,  分子ドッキングシミュレーション ,  IC50

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (5件)： 1,1′-(p-フェニレンビスオキシ)ビス[3-[4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジノ]-2-プロパノール] ,  N²-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)-4,4,4-トリフルオロブタノイル]-N⁶-[2-メチル-2-[[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)アセチル]アミノ]プロパノイル]-L-リシン ,  N-[4-(2,4-ジ-tert-ペンチルフェノキシ)ブチル]-4-(4-ニトロフェノキシ)-1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボアミド ,  5-[[1-[3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エチル]アミノ]-1-ペンタノール ,  2-ヒドロキシ-5-[(R)-1-[[2-[[(S)-3-アセトキシ-5-オキソ-5-エトキシペンタノイル]アミノ]エチル]アミノ]エチル]安息香酸メチル

タイトルに関連する用語 (4件)： ヌクレオシド ,  調節 ,  物質 ,  同定