25-ヒドロキシ-25(または26)-アダマンチル-17-[20(22),23-ジイニル]-21-ノルビタミンD化合物の合成と生物学的活性とX線結晶構造解析

WATARAI Yusuke; ISHIZAWA Michiyasu; IKURA Teikichi; ZACCONI Flavia C. M.; UNO Shigeyuki; ITO Nobutoshi; MOURINO Antonio; TOKIWA Hiroaki; MAKISHIMA Makoto; YAMADA Sachiko

文献

J-GLOBAL ID：201602214803372672 整理番号：16A0145291

25-ヒドロキシ-25(または26)-アダマンチル-17-[20(22),23-ジイニル]-21-ノルビタミンD化合物の合成と生物学的活性とX線結晶構造解析

Synthesis, Biological Activities, and X-ray Crystal Structural Analysis of 25-Hydroxy-25(or 26)-adamantyl-17-[20(22),23-diynyl]-21-norvitamin D Compounds

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資料名：
巻： 58 号： 24 ページ： 9510-9521 発行年： 2015年12月24日
JST資料番号： D0102A ISSN： 0022-2623 CODEN： JMCMAR 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

ビタミンD受容体(VDR)モジュレーターとして,D環の17位にアダマンチルジイン側鎖が直接結合している,4種の新規21-ノルビタミンD類似体を設計し,立体選択的に合成した。4種の類似体のうち,(25S)-アダマンチル-17-[20(22),23-ジイニル]-21-ノルビタミンD類似体((25S)-アダマンチルジイン-ノルビタミンD類似体)がVDRに対して最も高い親和性を示し,トランス活性化アッセイでは,パーシャルアゴニスト活性を示した。(25S)-アダマンチル-ノルビタミンD類似体は,VDRとレチノイドX受容体αおよびVDRと核内受容体コレプレッサー1との結合に対して,1α,25-ジヒドロキシビタミンD₃(1,25(OH)₂D₃)と同様の作用示したが,ステロイド受容体活性化補助因子-1との結合には,1,25(OH)₂D₃の10分の1の活性しか示さなかった。様々な組織細胞におけるCYP24A1を含むVDR標的遺伝子の発現に対する(25S)-アダマンチル-ノルビタミンD類似体の作用を評価したところ,かなり選択的な活性を示した。また(25S)-アダマンチル-ノルビタミンD類似体は骨芽細胞由来細胞中に1,25(OH)₂D₃よりも2~3倍効率的に取り込まれ,さらにこの細胞での安定性は1,25(OH)₂D₃よりも3倍高かった。(25S)-アダマンチル-ノルビタミンD類似体とVDRとの複合体のX線結晶解析から,このリガンドが1,25(OH)₂D₃と同様に結合するが,ヘリックス12との立体障害によってジイン部位が僅かに湾曲していることが明らかになった。

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その他の代謝作用薬の基礎研究 , 運動器系の基礎医学

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