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J-GLOBAL ID：201602239075616772   整理番号：16A1220690

変異体選択的なアロステリック阻害剤によってEGFR(T790M),EGFR(C797S)による薬剤耐性を克服する

Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors

著者 (29件)： JIA Yong (Genomics Inst. of the Novartis Res. Foundation, California, USA) ,  MANUIA Mari (Genomics Inst. of the Novartis Res. Foundation, California, USA) ,  JUAREZ Jose (Genomics Inst. of the Novartis Res. Foundation, California, USA) ,  LELAIS Gerald (Genomics Inst. of the Novartis Res. Foundation, California, USA) ,  DIDONATO Michael (Genomics Inst. of the Novartis Res. Foundation, California, USA) ,  BURSULAYA Badry (Genomics Inst. of the Novartis Res. Foundation, California, USA) ,  MICHELLYS Pierre-Yves (Genomics Inst. of the Novartis Res. Foundation, California, USA) ,  EPPLE Robert (Genomics Inst. of the Novartis Res. Foundation, California, USA) ,  MARSILJE Thomas H. (Genomics Inst. of the Novartis Res. Foundation, California, USA) ,  MCNEILL Matthew (Genomics Inst. of the Novartis Res. Foundation, California, USA) ,  LU Wenshuo (Genomics Inst. of the Novartis Res. Foundation, California, USA) ,  HARRIS Jennifer (Genomics Inst. of the Novartis Res. Foundation, California, USA) ,  BENDER Steven (Genomics Inst. of the Novartis Res. Foundation, California, USA) ,  YUN Cai-Hong (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA) ,  PARK Eunyoung (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA) ,  JANG Jaebong (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA) ,  ECK Michael J. (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA) ,  YUN Cai-Hong (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  PARK Eunyoung (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  JANG Jaebong (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  ECK Michael J. (Harvard Medical School, Massachusetts, USA) ,  ERCAN Dalia (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA) ,  XU Chunxiao (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA) ,  RHEE Kevin (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA) ,  CHEN Ting (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA) ,  ZHANG Haikuo (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA) ,  WONG Kwok-Kin (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA) ,  JAENNE Pasi A. (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA) ,  PALAKURTHI Sangeetha (Dana-Farber Cancer Inst., Massachusetts, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 534  号： 7605  ページ： 129-132  発行年： 2016年06月02日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 上皮増殖因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)であるゲフィチニブ,エルロチニブ,アファチニブは,EGFRキナーゼに活性化変異を持つ非小細胞肺がんの治療薬として認可されているが,すぐに耐性が生じ,中でも最も多いのは,受容体のATP結合部位中に二次的に生じるT790M変異による耐性である。最近開発された変異体選択的な不可逆的阻害剤はT790M変異体に対しても高い活性を示すが,この阻害剤の重要な共有結合形成の相手となるシステイン残基C797に獲得変異が生じると,その有効性が損なわれる。現在使われているEGFR TKIはいずれも,キナーゼのATP部位を標的としているため,これとは異なる作用機序を持つ治療薬の必要性が高まっている。今回我々は,薬剤耐性EGFR変異体を選択的に標的とするが,野生型受容体には作用しないアロステリック阻害剤EAI045を,合理的方法によって見つけ出したことを報告する。この化合物は,キナーゼの不活性型コンホメーション中での調節性C-ヘリックスの移動によって生じるアロステリック部位に結合することが,結晶構造から明らかになった。この化合物はナノモル濃度範囲の低い側で効能があり,EGFRのL858R/T790M変異体を阻害することが生化学解析により明らかになった。しかし単独で使用すると,細胞のEGFR依存性増殖の防止には効果がない。それはこの阻害剤が活性状態では非対称的に結合するので,EGFR二量体の2個のサブユニットに対する効能に違いがあるためである。しかし,EGFRの二量体形成を阻害する抗体治療薬セツキシマブをEAI045と併用すると著しい相乗作用が見られ,キナーゼがこのアロステリック阻害剤に対して一様の感受性を示すことが分かった。EAI045をセツキシマブと併用すると,EGFR(L858R/T790M)や,現在得られるEGFR TKI全てに耐性を示すEGFR(L858R/T790M/C797S)変異体によって進行する肺がんのマウスモデルで効果が見られた。もっと一般的に見れば,今回の知見はアロステリック部位を意図的に標的にする方法が変異体選択的な阻害剤の開発に役立つことを明らかにしている。Copyright Nature Japan KK 2017

シソーラス用語： アロステリック効果 ,  EGF受容体 ,  *薬物耐性 ,  *突然変異体 ,  選択 ,  *抗腫瘍薬 ,  *酵素阻害剤 ,  *分子標的治療薬 ,  チロシンキナーゼ ,  *非小細胞肺癌 ,  結合部位 ,  *遺伝子 ,  共有結合 ,  作用機序 ,  ターゲティング ,  結晶構造 ,  立体配座 ,  生化学的分析 ,  モノクローナル抗体 ,  生物学的製剤 ,  マウス ,  アロステリック阻害 ,  *チロシンキナーゼ阻害剤 ,  *受容体遺伝子 ,  遺伝的変異 ,  ネズミ亜目
準シソーラス用語： 遺伝子変異 ,  変異体選択 ,  治療標的 ,  セツキシマブ

分類 (3件)： 腫ようの実験的治療  (GE02040Y) ,  呼吸器の腫よう  (GI04000G) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A)

物質索引 (3件)： ゲフィチニブ ,  エルロチニブ ,  アファチニブ

タイトルに関連する用語 (3件)： 変異体選択 ,  EGFR ,  薬剤耐性