文献

J-GLOBAL ID：201602258370431098   整理番号：16A1220750

KRAS変異型肺がんの併用治療戦略

A combinatorial strategy for treating KRAS-mutant lung cancer

著者 (18件)： MANCHADO Eusebio (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  WEISSMUELLER Susann (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  MORRIS John P. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  CHEN Chi-Chao (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  WULLENKORD Ramona (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  LUJAMBIO Amaia (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  LOWE Scott W. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  WEISSMUELLER Susann (Cold Spring Harbor Lab., New York, USA) ,  CHEN Chi-Chao (Cornell Univ., New York, USA) ,  LUJAMBIO Amaia (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA) ,  DE STANCHINA Elisa (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  POIRIER John T. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  RUDIN Charles M. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  ROSEN Neal (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  GAINOR Justin F. (Harvard Medical School, MA, USA) ,  CORCORAN Ryan B. (Harvard Medical School, MA, USA) ,  ENGELMAN Jeffrey A. (Harvard Medical School, MA, USA) ,  LOWE Scott W. (Howard Hughes Medical Inst., New York, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 534  号： 7609  ページ： 647-651  発行年： 2016年06月30日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： KRAS変異型肺腺がんを治療標的とすることは臨床腫瘍学の主要な目的である。KRAS自体の抑制は困難なことが分かっており,また,KRASの重要なエフェクターを標的とする薬剤の有効性は,それらの薬剤の単剤としての効能を制限する代償性経路あるいは平行経路の活性化によって阻害されてきた。今回我々は,系統的な手法を用い,米国食品医薬品局によって承認されたMEK阻害剤であるトラメチニブの併用標的を明らかにした。トラメチニブは,KRASの下流で作用して,MAPキナーゼ(MAPK)カスケードを介してシグナル伝達を抑制する。短鎖ヘアピンRNAスクリーニングによる情報から,トラメチニブが繊維芽細胞増殖因子受容体1(FGFR1)の関与する代償性応答を引き起こし,これがシグナル伝達の再開や適応性の薬剤耐性につながることが分かった。従って,FGFR1の遺伝学的あるいは薬理学的な阻害をトラメチニブと併用することにより,in vitroおよびin vivoでの腫瘍細胞死が増加する。この代償性応答は,独特の特異性を示す。すなわち,KRAS変異型の肺がん細胞および膵がん細胞ではFGFR1によって支配されるが,KRAS野生型の肺がん細胞およびKRAS変異型の大腸がん細胞では活性化されない,もしくは他の機構を必要とする。重要なことに,トラメチニブを投与されたKRAS変異型の肺がん細胞および患者の腫瘍では,FGFR活性化のバイオマーカーであるFRS2のリン酸化が増加していることが示された。この増加は,FGFR1の阻害により消失し,トラメチニブとFGFR阻害剤の併用への感受性と相関していた。これらの結果は,FGFR1がトラメチニブへの適応性の耐性を仲介できることを示しており,KRAS変異型の肺がんに対する治療の併用手法の正当性を証明している。Copyright Nature Japan KK 2017

シソーラス用語： *ras遺伝子 ,  Rasタンパク質 ,  突然変異体 ,  *肺腫瘍 ,  治療計画 ,  *腺癌 ,  ターゲティング ,  米国食品医薬品局 ,  審査 ,  *酵素阻害剤 ,  MAPキナーゼキナーゼ ,  MAPキナーゼ ,  *細胞情報伝達 ,  RNA【核酸】 ,  FGF受容体 ,  チロシンキナーゼ ,  *薬物耐性 ,  腫瘍細胞 ,  *細胞死 ,  抗腫瘍薬
準シソーラス用語： *k-ras遺伝子 ,  K-Ras ,  *肺腺癌 ,  治療標的 ,  承認審査 ,  MEK阻害剤 ,  shRNA ,  FGF受容体1

分類 (3件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  呼吸器の腫よう  (GI04000G) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (1件)： トラメチニブ

タイトルに関連する用語 (5件)： KRAS ,  変異型 ,  肺がん ,  併用 ,  治療戦略