アルツハイマー病:PLCG2,ABI3,TREM2の希少なコードバリアントはアルツハイマー病においてミクログリアが仲介する自然免疫に関係する

SIMS Rebecca; BADARINARAYAN Nandini; RAYBOULD Rachel; VRONSKAYA Maria; THOMAS Rhodri; MORGAN Taniesha; DENNING Nicola; MAJOUNIE Elisa; DUNSTAN Melanie; BRADDEL Amy; THOMAS Charlene; MEGGY Alun; MARSHALL Rachel; GERRISH Amy; CHAPMAN Jade; TAYLOR Sarah; HILL Matt; O’DONOVAN Michael C; OWEN Michael J; JONES Lesley; ESCOTT-PRICE Valentina; HOLMANS Peter A; WILLIAMS Julie; VAN DER LEE Sven J; AHMAD Shahzad; WOLTERS Frank J; ADAMS Hieab H; HOFMAN Albert; RIVADENEIRA Fernando; UITTERLINDEN Andre G; IKRAM M Arfan; AMIN Najaf; VAN DUIJN Cornelia M; NAJ Adam C; BELLENGUEZ Celine; GRENIER-BOLEY Benjamin; FIEVET Nathalie; AMOUYEL Philippe; LAMBERT Jean-Charles; BELLENGUEZ Celine; GRENIER-BOLEY Benjamin; FIEVET Nathalie; AMOUYEL Philippe; LAMBERT Jean-Charles; BELLENGUEZ Celine; GRENIER-BOLEY Benjamin; FIEVET Nathalie; AMOUYEL Philippe; LAMBERT Jean-Charles; JAKOBSDOTTIR Johanna; SMITH Albert V; EIRIKSDOTTIR Gudny; EMILSSON Valur; ASPELUND Thor; GUDNASON Vilmundur; KUNKLE Brian W; MARTIN Eden R; HAMILTON-NELSON Kara L; BEECHAM Gary W; WHITEHEAD Patrice; GILBERT John R; PERRY William; PERICAK-VANCE Margaret A; BOLAND Anne; OLASO Robert; DULARY Cecile; DERBOIS Celine; BACQ Delphine; GARZIA Fabienne; GOLAMAULLY Feroze; SEPTIER Gislain; DELEUZE Jean-Francois; BIS Joshua C; BRODY Jennifer A; PSATY Bruce M; HEILMANN-HEIMBACH Stefanie; HOFFMANN Per; NOETHEN Markus M; HERMS Stefan; FORSTNER Andreas J; RAMIREZ Alfredo; CHOURAKI Vincent; CHOI Seung-Hoan; SATIZABAL Claudia L; LEVY Daniel; HIMALI Jayanadra J; FARRER Lindsay A; SESHADRI Sudha; CHOURAKI Vincent; SATIZABAL Claudia L; CUPPLES L Adrienne; LEVY Daniel; BEISER Alexa S; O’DONNELL Christopher J; DESTEFANO Anita L; SESHADRI Sudha; KUZMA Amanda B; VALLADARES Otto; QU Liming; ZHAO Yi; MALAMON John; DOMBROSKI Beth; CANTWELL Laura B; WANG Li-San; SCHELLENBERG Gerard D; SLEEGERS Kristel; VAN BROECKHOVEN Christine; SLEEGERS Kristel; ENGELBORGHS Sebastien; DEYN Peter P De; VAN BROECKHOVEN Christine; RUIZ Agustin; MORENO-GRAU Sonia; HENANDEZ Isabel; TARRAGA Lluis; SOTOLONGO-GRAU Oscar; BOADA Merce; GRAHAM Robert R; BEHRENS Timothy W; HOFFMANN Per

文献

J-GLOBAL ID：201702213251528059 整理番号：17A1109351

アルツハイマー病:PLCG2,ABI3,TREM2の希少なコードバリアントはアルツハイマー病においてミクログリアが仲介する自然免疫に関係する

Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer’s disease

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資料名：
巻： 49 号： 9 ページ： 1373-1384 発行年： 2017年09月
JST資料番号： W0430A ISSN： 1061-4036 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：アメリカ合衆国 (USA) 言語：英語 (EN)

我々は,8万5133人の被験者からなる3段階の症例対照研究において,アルツハイマー病に関連する希少なコードバリアントを同定した。第1段階では,全エキソームマイクロアレイを用いて,34,174の試料のジェノタイピングを行った。第2段階では,関連するバリアント(P<1×10-4)について,3万5962人の独立した試料に対して,de novoジェノタイピングおよびインピューテーションによる遺伝子型推定を行って検証した。第3段階では,第2段階での最も有意な関連(P<5×10-8)について,さらなる1万4997の試料に対して,インピューテーションによる遺伝子型推定を行って検証した。その結果,ゲノムワイドな有意水準でアルツハイマー病に関連する3つの新しい非同義バリアントを見いだした。つまり,PLCG2の保護的バリアント(rs72824905:p.Pro522Arg,P=5.38×10-10,オッズ比(OR)=0.68,マイナー対立遺伝子頻度(MAF)症例=0.0059,MAF対照=0.0093),ABI3のリスクバリアント(rs616338:p.Ser209Phe,P=4.56×10-10,OR=1.43,MAF症例=0.011,MAF対照=0.008),アルツハイマー病の既知の感受性遺伝子であるTREM2のゲノムワイドな有意水準での新しいバリアント(rs143332484:p.Arg62His,P=1.55×10-14,OR=1.67,MAF症例=0.0143,MAF対照=0.0089)である。タンパク質を変化させるこれらのバリアントは,ミクログリアに高発現する遺伝子に存在しており,免疫関連のタンパク質-タンパク質相互作用ネットワークが,これまでに同定されたアルツハイマー病のリスク遺伝子に豊富に存在していることが浮き彫りになった。これらの遺伝学的知見から,ミクログリアが仲介する自然免疫応答が直接アルツハイマー病の発症に関与するというさらなる証拠が示された。Copyright Nature Japan KK 2017

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神経の基礎医学 , 蛋白質・ペプチド一般 , 分子遺伝学一般 , 免疫反応一般

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