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J-GLOBAL ID：201702217223031134   整理番号：17A0495834

新規非ペプチド系トロンビン阻害剤の設計,合成および抗血栓評価

Design, synthesis and antithrombotic evaluation of novel non-peptide thrombin inhibitors

著者 (11件)： Chen Dongxing (Jiangsu Key Laboratory of Drug Design and Optimization, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China) ,  Shi Jinyu (Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China) ,  Liu Jing (Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China) ,  Zhang Xueying (Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China) ,  Deng Xiaoying (Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China) ,  Yang Yanyan (Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China) ,  Cui Shuang (Department of Pharmacology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China) ,  Zhu Qihua (Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China) ,  Gong Guoqing (Department of Pharmacology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China) ,  Xu Yungen (Jiangsu Key Laboratory of Drug Design and Optimization, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China) ,  Xu Yungen (Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 2  ページ： 458-470  発行年： 2017年01月15日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 4-((1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-1-イル)メチル)ベンズイミダミドの10種の誘導体(2種のエチルエステル誘導体,8種のアミド誘導体)を設計し,合成し,ヒトトロンビンに対する阻害効果を評価した。4-((8-(1-(ピロリジン-1-カルボニル)シクロペンチル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-1-イル)メチル)ベンズイミダミド二塩酸塩(化合物II-7)(IC₅₀=82.8nM)が試験化合物の中で最も強いトロンビン阻害活性を示し,これをリード化合物として選択し,10種のカルバマート誘導体(5種のモノカルバマート誘導体,4種のジカルバマート誘導体,(3,5,6-トリメチルピラジン-2-イル)メチル-(アミノ(4-((8-(1-(ピロリジン-1-カルボニル)シクロペンチル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-1-イル)メチル)フェニル)メチレン)カルバマート(化合物II-14))を調製し,抗凝固活性を評価した。結果からは,試験化合物の大部分がトロンビン誘発血小板凝集に対してある程度の阻害効果を示し,その中で(アミノ(4-((8-(1-(ピロリジン-1-カルボニル)シクロペンチル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-1-イル)メチル)フェニル)メチレン)カルバミン酸tert-ブチル(化合物II-11a)(IC₅₀=8.16μM)および化合物II-14(IC₅₀=1.95μM)が他のものよりも良好な抗血小板凝集活性を示すことが明らかになっている。ラット静脈血栓症モデルにおけるin vivo実験の結果も,化合物II-11aおよびII-14が用量応答的に血栓症を有意に減少させることができることを示している。化合物II-14の効力の増強はin vivoでの加水分解によって生成する2-ヒドロキシメチル-3,5,6-トリメチルピラジン(HTMP)と化合物II-7の相乗効果である可能性があるということは指摘に値する。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *抗トロンビン ,  抗凝固薬 ,  薬理作用 ,  ドラッグデザイン ,  化学合成 ,  酵素阻害 ,  条件
準シソーラス用語： 抗血栓症薬 ,  抗血栓作用 ,  反応条件

著者キーワード (3件)： Thrombin inhibitor ,  Synthesis ,  Anticoagulant evaluation

分類 (2件)： 窒素複素環化合物一般  (CF07040G) ,  酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W)

物質索引 (1件)： N′-(3,5,6-トリメチルピラジン-2-イルメトキシカルボニル)-4-[8-[1-(ピロリジノカルボニル)シクロペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]ベンズアミジン

タイトルに関連する用語 (5件)： ペプチド ,  トロンビン阻害剤 ,  設計 ,  血栓 ,  評価