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J-GLOBAL ID：201702217301645690   整理番号：17A0891437

ROS1およびALKとの複合体におけるI型阻害剤の結合選択性に関する分子シミュレーション研究

Molecular Simulation Studies on the Binding Selectivity of Type-I Inhibitors in the Complexes with ROS1 versus ALK

著者 (8件)： TIAN Yuanxin (Southern Medical Univ., Guangzhou, CHN) ,  YU Yonghuan (Southern Medical Univ., Guangzhou, CHN) ,  SHEN Yudong (South China Agricultural Univ., Guangzhou, CHN) ,  WAN Hua (South China Agricultural Univ., Guangzhou, CHN) ,  CHANG Shan (Jiangsu Univ. Technol., Changzhou, CHN) ,  ZHANG Tingting (Southern Medical Univ., Guangzhou, CHN) ,  WAN Shanhe (Southern Medical Univ., Guangzhou, CHN) ,  ZHANG Jiajie (Southern Medical Univ., Guangzhou, CHN)
資料名： Journal of Chemical Information and Modeling  (Journal of Chemical Information and Modeling)
巻： 57  号： 4  ページ： 977-987  発行年： 2017年04月 
JST資料番号： A0294A  ISSN： 1549-9596  CODEN： JCISD8  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： アミノ酸配列の高い相同性とATP結合部位の高い同一性を持つ蛋白質チロシンキナーゼであるROS1とALKに対する二重阻害剤と,それぞれに対する特異的阻害剤におけるコンフォメーション変化の違いおよび特異的相互作用を調べた。分子動力学シミュレーション,主成分分析,運動動作解析および分子力学一般化Born表面積自由エネルギー計算から,2つの蛋白質のP-ループとα-ループの残基およびDFGモチーフの相互作用の違いが,阻害剤の結合選択性に重要であることが分かった。このことは結合自由エネルギー分解解析によっても確認することができ,P-ループとDFGモチーフがROS1選択的阻害剤の結合に必要であることが分かった。一方,二重阻害剤の結合にはヒンジ領域とその近くの溶媒領域の相互作用が重要であった。これらの知見に基づいて,二重阻害剤クリゾチニブの2,6-ジクロロ-3-フルオロベンジルオキシをN-(3,4-ジメトキシベンジル)-3-メチルベンズアミドに置換すると,得られた化合物はROS1選択性を示した。また,クリゾチニブの溶媒領域を修飾することでALK選択性を示す化合物も得ることができた。これらの知見はROS1とALKに対する新規阻害剤を設計する際に役立つ。

シソーラス用語： *受容体型チロシンキナーゼ ,  複合体 ,  *抗腫瘍薬 ,  *酵素阻害剤 ,  *チロシンキナーゼ ,  アミノ酸配列 ,  配列相同性 ,  タンパク質 ,  選択性 ,  配座転移 ,  *分子間相互作用 ,  計算機シミュレーション ,  主成分分析 ,  動作分析 ,  *エネルギー計算 ,  ループ構造 ,  分子設計 ,  非小細胞肺癌 ,  癌タンパク質 ,  *親和性 ,  アクセシビリティ ,  分子標的治療薬
準シソーラス用語： *ALK ,  *ALK阻害剤 ,  ATP結合蛋白質 ,  *ROS1 ,  アミノ酸配列相同性 ,  コンフォメーション変化 ,  *結合親和性 ,  酵素阻害剤複合体 ,  *自由エネルギー計算 ,  主成分解析 ,  蛋白質チロシンキナーゼ ,  *蛋白質リガンド相互作用 ,  動作解析 ,  非小細胞性肺癌 ,  分子動力学シミュレーション ,  溶媒アクセシビリティ

分類 (4件)： 理論生物学一般  (EA02010D) ,  分子構造  (EB03020Y) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  計算機シミュレーション  (JE11000H)

物質索引 (2件)： N-(3,4-ジメトキシベンジル)-3-[1-[2-[1-(4-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ]-4-ピリジニルオキシ]エチル]ベンズアミド ,  クリゾチニブ

タイトルに関連する用語 (6件)： ALK ,  複合体 ,  阻害剤 ,  選択性 ,  分子シミュレーション ,  研究