ニトロキソリンとその類似体の薬物再利用による新しいBET阻害剤の発見【Powered by NICT】

Jiang Hao; Xing Jing; Wang Chen; Zhang Hao; Yue Liyan; Wan Xiaozhe; Chen Wei; Ding Hong; Xie Yiqian; Tao Hongru; Chen Zhifeng; Jiang Hualiang; Chen Kaixian; Chen Shijie; Zheng Mingyue; Zhang Yuanyuan; Luo Cheng

文献

J-GLOBAL ID：201702217304626099 整理番号：17A1696846

ニトロキソリンとその類似体の薬物再利用による新しいBET阻害剤の発見【Powered by NICT】

Discovery of novel BET inhibitors by drug repurposing of nitroxoline and its analogues

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資料名：
巻： 15 号： 44 ページ： 9352-9361 発行年： 2017年
JST資料番号： A0499C ISSN： 1477-0520 CODEN： OBCRAK 資料種別：逐次刊行物 (A)
記事区分：原著論文発行国：イギリス (GBR) 言語：英語 (EN)

ブロモドメイン含有蛋白質(BRD)のBETファミリーは,癌,炎症および心血管疾患を含む多くの疾患の治療介入のための有望な薬物標的であると信じられている。,BET阻害剤の新規ケモタイプに対する大きな要求がある。薬物再目的化戦略は,安全既知および薬物動態プロファイルを持つ阻害剤を見出すために大きな利点を提供し,このようにして近年における医薬品化学者の関心を増加させた。薬物再目的化戦略を用いて,社内薬物ライブラリーにBRD4 スペシフ酸スコアベースの仮想スクリーニングキャンペーンはαスクリーンアッセイ試験続いて行った。FDAにより承認された抗生物質,ニトロキソリンは0.98μMのIC_50とBRD4(ブロモドメイン含有蛋白質4)とアセチル化されたH4ペプチドの最初のブロモドメインの間の相互作用を破壊する効果的に同定した。ニトロキソリンは非BETブロモドメイン含有蛋白質に対する良好な選択性ですべてのBETファミリーメンバーを阻害し,選択的BET阻害剤として定義される。ニトロキソリンBRD4_BD1複合体の結晶構造に基づいて,作用の機構だけでなくニトロキソリンのBET特異性を決定した。,BET関連疾患の1つであるMLL白血病に対するニトロキソリンの抗癌活性はこれまで研究されていないので,ニトロキソリンはMLL白血病の潜在的再利用薬候補として役立つ可能性があるかどうかを調べた。ニトロキソリンは細胞周期停止とアポトーシスを誘導することによりMLL白血病細胞の増殖を効果的に阻害した。顕著な効果は,少なくとも部分的には,BETの阻害と標的遺伝子転写のダウンレギュレーションによるものであった。BET阻害剤としてニトロキソリンの著者らの発見は,BETファミリー関連疾患における臨床翻訳のためのニトロキソリンとその誘導体の応用可能性を示唆した。Copyright 2018 Royal Society of Chemistry All Rights reserved. Translated from English into Japanese by JST【Powered by NICT】

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抗腫よう抗生物質の基礎研究 , 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究 , 窒素複素環化合物一般

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