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J-GLOBAL ID：201702218991085221   整理番号：17A1444168

分子ドッキングと生化学的確認による凝固因子XIIとトウモロコシトリプシン阻害剤の間の蛋白質相互作用の評価【Powered by NICT】

Assessment of the protein interaction between coagulation factor XII and corn trypsin inhibitor by molecular docking and biochemical validation

著者 (6件)： Hamad B. K. (School of Pharmacy, Centre for Biomolecular Sciences, University of Nottingham, Nottingham, UK) ,  Pathak M. (School of Pharmacy, Centre for Biomolecular Sciences, University of Nottingham, Nottingham, UK) ,  Manna R. (School of Pharmacy, Centre for Biomolecular Sciences, University of Nottingham, Nottingham, UK) ,  Fischer P. M. (School of Pharmacy, Centre for Biomolecular Sciences, University of Nottingham, Nottingham, UK) ,  Emsley J. (School of Pharmacy, Centre for Biomolecular Sciences, University of Nottingham, Nottingham, UK) ,  Dekker L. V. (School of Pharmacy, Centre for Biomolecular Sciences, University of Nottingham, Nottingham, UK)
資料名： Journal of Thrombosis and Haemostasis  (Journal of Thrombosis and Haemostasis)
巻： 15  号： 9  ページ： 1818-1828  発行年： 2017年 
JST資料番号： W1621A  ISSN： 1538-7933  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： 要点トウモロコシトリプシン阻害因子(CTI)は凝固因子XII(FXII)の選択的阻害剤である。CTI FXIIa複合体の分子モデリングは,正準阻害剤結合モードを示唆した。変異誘発はCTI阻害ループを明らかにし,ヘリックスα1とα2は相互作用を仲介する。これはCTIは標準的な様式でFXIIを阻害し,分子モデルの正当性を立証することを確認した。要約:背景トウモロコシトリプシン阻害因子(CTI)はセリンプロテアーゼ凝固因子XIIとトリプシンに対する選択性を持つ。CTIは血液凝固ではなく外因性経路の内因性経路を特異的に阻害する試薬として広く使用されている。CTIによるFXII阻害の分子基盤を検討した。方法:著者らは,既知の結晶構造を用いて,CTIの分子ドッキングを行った活性化FXII(FXIIa)プロテアーゼドメインのモデルを用いた。相互作用モデルは,基質開裂アッセイにおいてFXIIa酵素活性を阻害するそれらの能力について試験組換えCTI変異体のパネルを用いて検証した。結果ドッキングはを予測した(i)CTI中枢抑制ループP1Asn34側鎖はFXIIa S1ポケットAsp189側鎖と塩橋を形成する;(ii)CTIヘリックスα1からTrp22はFXIIa S3ポケットと相互作用するおよび(iii)CTIヘリックスα2からArg43はFXIIa H1ポケットAsp60Aと塩橋を形成する。CTIアミノ酸置換R34Aはすべて阻害活性を無効にし,G32W,L35A,W22AとR42A/R43A置換は108倍,41倍,158,100倍の大きな程度に活性を低下させ,それぞれR27A,W37A,W39AとR42A置換は影響を与えなかった。CTI残基20 44をスパンする合成ペプチドは,完全な長さのCTIのそれよりも小さい4000倍~3倍であることが阻害活性を示した。結論データはFXIIa CTI相互作用の正準モデルの妥当性を確認し,FXIIaのS1,S3とH1ポケットを接触させることにより効果的な結合に必要であり,それぞれCTIのヘリックスα1(Trp22),中枢抑制ループ(Asn34)及びヘリックスα2(Arg43)であった。Copyright 2017 Wiley Publishing Japan K.K. All Rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： *ドッキング ,  分子モデル ,  側鎖 ,  酵素活性度 ,  変異誘発 ,  *トリプシン ,  結晶構造 ,  *相互作用
準シソーラス用語： *第XII因子 ,  阻害活性 ,  アミノ酸置換 ,  塩橋 ,  分子モデリング ,  *阻害剤 ,  *分子ドッキング , 【Automatic Indexing@JST】

著者キーワード (5件)： トウモロコシトリプシン阻害剤 ,  因子XII ,  分子ドッキングシミュレーション ,  セリンプロテアーゼ ,  トリプシン

分類 (2件)： 酵素一般  (EB09010D) ,  蛋白質・ペプチド一般  (EB03010N)

タイトルに関連する用語 (8件)： 分子ドッキング ,  生化学 ,  凝固 ,  因子XII ,  トウモロコシ ,  トリプシン阻害剤 ,  蛋白質相互作用 ,  評価