抄録/ポイント：
抄録/ポイント
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ほ乳類細胞周期システムの多くのモデルは,その複雑性のために存在する。いくつかのモデルはあまりにも複雑で理解しにくいが,他のいくつかは単純すぎ,必ずしも包括的でなかった。さらに,DNA損傷に対するG1-SとG2-Mチェックポイントの応答としての成長因子シグナル伝達のような,いくつかの基本的な側面は,現在のほ乳類細胞周期モデルのシステム点から検討されていない。これらの問題を解決するために,互いに相互作用することを重要なサブシステムで構成される複雑なシステムとしてのモデル化数学による細胞周期への全体論的展望をもたらした。これはシステムの機能性を保持し,その中のプロセスへのより明確な解釈を提供するこれらの過程を理解する上での複雑さを減少させた。これを達成するために,筆者らは最初に現在の知識による細胞周期の公表されたODE(常微分方程式)数学モデルを更新した。各サブシステムに関連した数学モデルの一部はこの表現の一部としてサブシステムの状態図と関連して別々に示した。モデルサブシステムは,成長因子,DNA損傷,G1-SとG2-Mチェックポイントシグナル伝達である。モデルを単純化し,サブシステムの機能を明らかにするために,それらはさらにモジュールに分割した。もの重要な新しいモジュール:chk関連急速な細胞周期停止,p53モジュール迅速停止モジュールと統合シームレスに拡張し,Cyc_Cdk錯体を活性化し,CycB分解におけるステップを示すためにG1-SとG2-M,M相侵入に抵抗するWee1を介してCycB_cdk1の核輸送を不活性化に重要であることをチロシンキナーゼモジュール,チロシンホスファターゼを活性化し,チロシンキナーゼの不活性化に重要であることをPlk1関連モジュール,APC関連モジュールの両方で迅速かつ遅延停止において重要な役割を果たしていることをチロシンホスファターゼモジュールを追加した。細胞周期の全ての既知の側面を組み込んだこのマルチレベルシステムアプローチは,(i)研究することができた,ODEモデルの動的シミュレーション,正常およびDNA損傷条件添加新しいモジュールと元素の役割と価値を明らかにする下での細胞周期動力学の包括的詳細,(ii)グローバル感度解析により,最も影響力のあるサブシステム,システム応答,G1-SとG2-M遷移のようなモジュールとパラメータ,(iii)DNA損傷と細胞周期進行の間の関係に深く調べ,G1はG2-Mチェックポイントと比較して損傷した細胞を停止における比較的非効率的な生物学的証拠を試験した。感度解析を行うために,相関係数分析(SOMCCA)と自己組織化マップは成長因子とG1-Sチェックポイントサブシステムとそれらの内部モジュールにおける十三のパラメータであるG1-SとG2-M遷移に重要であることを示した開発した。DNA損傷チェックポイントの相対的効率を研究するために,チェックポイント効率評価(CEE)を,摂動研究と統計的II型誤差に基づいて開発した。,細胞周期はG2-MチェックポイントG1-Sよりも効率的で損傷した細胞を停止における効率的な約96%であった。さらに,両方のチェックポイントシステムは,健康な細胞を通過したほぼ完全な(98.6%)。このように,この研究は,別々に,また将来の癌治療における標的療法を研究に有用であろうことを統合システムとしてのほ乳類細胞周期システムの様々な側面のより良い理解を得るために提案したシステムアプローチの有効性を示した。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】
