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J-GLOBAL ID：201702223019359125   整理番号：17A0891436

幾つかの古典的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の結合解析:QM/MM MDシミュレーションによる自由エネルギー摂動法計算を用いた合理的設計のための洞察

Binding Analysis of Some Classical Acetylcholinesterase Inhibitors: Insights for a Rational Design Using Free Energy Perturbation Method Calculations with QM/MM MD Simulations

著者 (7件)： NASCIMENTO Erica C. M. (Jaume I Univ., Castellon, ESP) ,  NASCIMENTO Erica C. M. (Univ. Brasilia, Brasilia, BRA) ,  OLIVA Monica (Jaume I Univ., Castellon, ESP) ,  SWIDEREK Katarzyna (Jaume I Univ., Castellon, ESP) ,  SWIDEREK Katarzyna (Lodz Univ. Technol., Lodz, POL) ,  MARTINS Joao B. L. (Univ. Brasilia, Brasilia, BRA) ,  ANDRES Juan (Jaume I Univ., Castellon, ESP)
資料名： Journal of Chemical Information and Modeling  (Journal of Chemical Information and Modeling)
巻： 57  号： 4  ページ： 958-976  発行年： 2017年04月 
JST資料番号： A0294A  ISSN： 1549-9596  CODEN： JCISD8  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： アセチルコリンエステラーゼ(AChE)に対する幾つかの古典的阻害剤の結合自由エネルギーを,ハイブリッド量子力学/分子力学(QM/MM)分子動力学(MD)シミュレーションに基づく自由エネルギー摂動(FEP)法を用いて比較した。古典的AChE阻害剤として,ビス(7)-タクリン(DMT),ドネペジル(DNP),ガランタミン(GNT),フペルジンA(HUP)およびタクリン(THA)を用いた。結合自由エネルギー変化はDMT>DNP>HUP>GNT>THAの順で大きかった。AchEとリガンドの間の相互作用では,帯電残基であるAsp72とGlu199が重要であることが分かった。また,芳香族残基であるTrp84,Phe330およびPhe331はAChEと全リガンドの間の相互作用に寄与しており,Tyr121とTrp279がそれぞれDMTおよびDNPとの相互作用に寄与することも分かった。結合自由エネルギーとカチオン-π相互作用数は相関性を示し,四つのカチオン-π相互作用を形成可能なDMTが最も強い阻害活性を示したのに対して,1つしか持たないTHAは弱い阻害活性しか示さなかった。水分子はリガンド周辺で層を形成していた。AChEとリガンドの間には水素結合も存在したが,結合同位体効果への影響は確認できなかった。これらの知見は新規AChE阻害剤の合理的設計に役立つ。

シソーラス用語： *コリンエステラーゼ阻害剤 ,  *分子内力学 ,  *計算機シミュレーション ,  *エネルギー計算 ,  酵素阻害剤 ,  *分子間相互作用 ,  相互作用 ,  活性 ,  水素結合 ,  同位体効果 ,  Alzheimer病治療薬 ,  ドラッグデザイン ,  データベース ,  複合体 ,  セリンプロテイナーゼ ,  van der Waals力 ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物 ,  第一アミン ,  酸素複素環化合物 ,  ヒガンバナ科アルカロイド ,  フェノールエーテル ,  ラクタム ,  ジエン ,  架橋化合物
準シソーラス用語： *アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 ,  *QM/MM法【分子力学】 ,  *分子動力学シミュレーション ,  *自由エネルギー計算 ,  *蛋白質リガンド相互作用 ,  カチオン-π相互作用 ,  阻害活性 ,  水素結合相互作用 ,  合理的薬物設計 ,  蛋白質データバンク ,  酵素阻害剤複合体 ,  触媒トリアッド ,  ファンデルワールス相互作用

分類 (5件)： 理論生物学一般  (EA02010D) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  蛋白質・ペプチド一般  (EB03010N) ,  計算機シミュレーション  (JE11000H) ,  薬物の研究法  (GV01020U)

物質索引 (4件)： タクリン ,  ドネペジル ,  ガランタミン ,  フペルジンA

タイトルに関連する用語 (8件)： アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 ,  結合解析 ,  MDシミュレーション ,  自由エネルギー ,  摂動法 ,  計算 ,  設計 ,  洞察