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J-GLOBAL ID：201702223187263652   整理番号：17A0760529

小分子はSTAT3(シグナル伝達性転写因子3)活性化とオートファジーと癌細胞足場非依存性増殖を阻害する

Small molecules inhibit STAT3 activation, autophagy, and cancer cell anchorage-independent growth

著者 (9件)： Zhou Donghui (Department of Biochemistry and Molecular Biology, Indiana University School of Medicine, United States) ,  Springer Maya Z. (The Ben May Department for Cancer Research, University of Chicago, United States) ,  Xu David (Center for Computational Biology and Bioinformatics, Indiana University School of Medicine, United States) ,  Xu David (Department of BioHealth Informatics, Indiana University School of Informatics and Computing, United States) ,  Liu Degang (Department of Biochemistry and Molecular Biology, Indiana University School of Medicine, United States) ,  Hudmon Andy (Department of Biochemistry and Molecular Biology, Indiana University School of Medicine, United States) ,  Macleod Kay F. (The Ben May Department for Cancer Research, University of Chicago, United States) ,  Meroueh Samy O. (Department of Biochemistry and Molecular Biology, Indiana University School of Medicine, United States) ,  Meroueh Samy O. (Center for Computational Biology and Bioinformatics, Indiana University School of Medicine, United States)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 12  ページ： 2995-3005  発行年： 2017年06月15日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： トリプルネガティブ乳癌(TNBC)には,HER2,エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体のような他の乳房腫瘍の特徴的な標的が欠如している。複数のドライバー変異により活性化される複雑な配列のシグナル伝達経路がこれらの侵襲性基底様腫瘍を生じさせる。本研究では,母系ロイシンジッパーキナーゼ(MELK)と非受容体型チロシンキナーゼ骨髄X連鎖(BMX)を含む多数のキナーゼを1桁マイクロモルのIC₅₀値で阻害する小分子である(E)-N⁴-(5-(ジエチルアミノ)ペンタン-2-イル)-2-(2,4,6-トリクロロスチリル)キナゾリン-4,6-ジアミン(化合物6)(KIN-281)の発見を報告する。化合物6の幾つかの誘導体を合成して,本化合物のATP結合ポケットへの結合様式に関する洞察を得た。MDA-MB-231およびMDA-MB-468乳癌細胞の足場依存性および非依存性増殖に対する化合物6の効果を調べた。BMXに対する化合物6の効果は,STAT3リン酸化とDNA結合に対する化合物6の効果を評価を促した。本化合物が細胞増殖を阻害することから,サバイビン,Bcl-X_L,p21^WAF1/CIP1およびサイクリンA2レベルを測定した。最終的に,細胞を化合物6で処理した後,LC3B-IIレベルを定量して,STAT3により活性化されることが知られているプロセスであるオートファジーに本化合物が影響を与えるかどうかを判定した。化合物6は,TNBCの増殖と転移を抑制できる複合薬理作用を有する小分子の開発の出発点を提供する。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： *STAT転写因子 ,  *抗腫瘍薬 ,  *分子標的治療薬 ,  オートファジー ,  腫瘍細胞 ,  *抑制 ,  *乳房腫瘍 ,  二次構造 ,  ホスホトランスフェラーゼ ,  チロシンキナーゼ ,  *窒素複素環化合物 ,  *芳香族縮合化合物 ,  培養細胞 ,  リン酸化 ,  結合 ,  タンパク質 ,  サイクリン ,  細胞生理 ,  ウェスタンブロット法 ,  バイオアッセイ ,  スクリーニング ,  陽子磁気共鳴 ,  炭素13NMR ,  エレクトロスプレイイオン化質量分析
準シソーラス用語： 1H-NMR ,  Bcl-XL ,  BMX ,  C13NMR ,  DNA結合 ,  ESI-MS ,  MDA-MB-231細胞 ,  MDA-MB-468細胞 ,  MELK ,  p21 ,  *STAT3 ,  *STAT3阻害剤 ,  ウエスタンブロット ,  キナーゼ ,  *キナゾリン誘導体 ,  コロニー形成細胞アッセイ ,  サイクリンA2 ,  サバイビン ,  *トリプルネガティブ乳癌 ,  バーチャルスクリーニング ,  ロイシンジッパー ,  癌細胞 ,  細胞生存性 ,  *細胞増殖阻害 ,  蛋白質リン酸化

分類 (5件)： ピリミジン  (CF07103W) ,  酵素一般  (EB09010D) ,  薬物の合成  (GV01030F) ,  抗腫よう薬の基礎研究  (GW16010A) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

物質索引 (1件)： KIN-281

タイトルに関連する用語 (9件)： 小分子 ,  STAT3 ,  シグナル伝達 ,  転写因子3 ,  活性化 ,  オートファジー ,  癌細胞 ,  足場非依存性増殖 ,  阻害