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J-GLOBAL ID：201702224037053849   整理番号：17A0972391

クラス3の変異型BRAFを持つ腫瘍は活性化RASの阻害に感受性を示す

Tumours with class 3 BRAF mutants are sensitive to the inhibition of activated RAS

著者 (22件)： YAO Zhan (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  RODRIK-OUTMEZGUINE Vanessa S. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  TORRES Neilawattie M. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  ZHAO Huiyong (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  MILES Linde (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  DE STANCHINA Elisa (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  ROSEN Neal (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  YAEGER Rona (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  SOLIT David B. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  TAO Anthony (New York Univ., New York, USA) ,  CHANG Matthew T. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  TAYLOR Barry S. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA) ,  CHANG Matthew T. (Univ. California, San Francisco, California, USA) ,  DROSTEN Matthias (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas (CNIO), Madrid, ESP) ,  BARBACID Mariano (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas (CNIO), Madrid, ESP) ,  CECCHI Fabiola (NantOmics, LLC, Maryland, USA) ,  HEMBROUGH Todd (NantOmics, LLC, Maryland, USA) ,  MICHELS Judith (Departement de medecine oncologique, Villejuif, FRA) ,  MICHELS Judith (Univ. Paris Sud, Le Kremlin-Bicetre, FRA) ,  BAUMERT Herve (Saint Joseph Hospital, Paris, FRA) ,  MILES Linde (Johns Hopkins Univ., Maryland, USA) ,  CAMPBELL Naomi M. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA)
資料名： Nature (London)  (Nature (London))
巻： 548  号： 7666  ページ： 234-238  発行年： 2017年08月10日 
JST資料番号： D0193B  ISSN： 0028-0836  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： イギリス (GBR)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： ヒト腫瘍では,約200種類のBRAF変異対立遺伝子が見つかっている。活性型の変異型BRAFは,GTP結合型RASのフィードバック阻害を引き起こし,RAS非依存的であり,活性型単量体(クラス1)あるいは構成的活性型二量体(クラス2)としてシグナルを伝える。今回我々は,キナーゼ活性が低下した,あるいはキナーゼ活性を持たないクラス3の変異型BRAFの特徴を明らかにする。これらの変異体は,ERKを仲介したフィードバックに感受性を示し,これらの変異体によるシグナル伝達の活性化はRAS依存的である。クラス3の変異型BRAFは野生型BRAFよりも強固にRAS-GTPに結合し,野生型CRAFへの結合と活性化を増強することで,ERKシグナル伝達の上昇を引き起こす。このモデルから,腫瘍におけるこれらの変異型BRAFによるシグナル伝達の調節異常には,ERK依存的フィードバックにもかかわらずRAS活性化を維持する機構が同時に必要であると考えられる。この仮説と一致して,これらのクラス3のBRAF変異を持つ黒色腫は,RAS変異あるいはNF1欠失も持つ。対照的に,クラス3の変異型BRAFを持つ肺がんや大腸がんでは,RASは通常,受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達により活性化されている。これらの腫瘍は,受容体型チロシンキナーゼ阻害剤によるRAS活性化の抑制に感受性を示す。このように,我々はヒト腫瘍において機能的に異なる3つのクラスの変異型BRAFを明らかにした。これらの変異は異なる機構でERKシグナル伝達を活性化し,こうした機構が,この経路の治療阻害剤に対する腫瘍の感受性を決定している。Copyright Nature Japan KK 2018

シソーラス用語： *MAPキナーゼキナーゼキナーゼ ,  癌タンパク質 ,  Rasタンパク質 ,  *突然変異 ,  活性 ,  ERK【酵素】 ,  細胞情報伝達 ,  黒色腫 ,  肺腫瘍 ,  大腸腫瘍 ,  ヒト ,  *腫瘍
準シソーラス用語： *B-Raf ,  CRAF ,  ERK ,  Ras ,  *キナーゼ活性 ,  *シグナル伝達 ,  活性型変異 ,  大腸癌 ,  肺癌 ,  不活性型変異

分類 (4件)： 腫ようの化学・生化学・病理学  (GE02030N) ,  生物学的機能  (EB03040U) ,  遺伝的変異  (EC01030Y) ,  細胞生理一般  (EF02010S)

タイトルに関連する用語 (8件)： クラス ,  変異型 ,  BRAF ,  腫瘍 ,  活性化 ,  Ras ,  阻害 ,  感受性