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J-GLOBAL ID：201702224951744952   整理番号：17A1208661

DYT1ジストニアにおける線条体コリン作動性介在ニューロン興奮性のドーパミンD2受容体調節の極性を決定するコリン作動性緊張の強度【Powered by NICT】

Strength of cholinergic tone dictates the polarity of dopamine D2 receptor modulation of striatal cholinergic interneuron excitability in DYT1 dystonia

著者 (6件)： Scarduzio Mariangela (Department of Neurology, Center for Neurodegeneration and Experimental Therapeutics, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL 35294, USA) ,  Zimmerman Chelsea N. (Department of Neurology, Center for Neurodegeneration and Experimental Therapeutics, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL 35294, USA) ,  Jaunarajs Karen L. (Department of Neurology, Center for Neurodegeneration and Experimental Therapeutics, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL 35294, USA) ,  Wang Qin (Department of Cell, Developmental, and Integrative Biology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL 35294, USA) ,  Standaert David G. (Department of Neurology, Center for Neurodegeneration and Experimental Therapeutics, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL 35294, USA) ,  McMahon Lori L. (Department of Cell, Developmental, and Integrative Biology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL 35294, USA)
資料名： Experimental Neurology  (Experimental Neurology)
巻： 295  ページ： 162-175  発行年： 2017年 
JST資料番号： A0094B  ISSN： 0014-4886  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： コリン作動性及びドーパミン作動性シグナル伝達間のバランスと運動と認知の線条体制御の中心である。ジストニアでは,運動,抗コリン療法の一般的な疾患はしばしば有益である。この観察は,コリン作動性緊張における病理学的増加であることを示唆し,直接確認はまだ欠けている。DYT1において,蛋白質トルシンA(TorA)の変異により生じるジストニアの早期発症遺伝子型,D2Rアゴニストは線条体コリン作動性介在ニューロン(ChIs)ではなく,野生型動物で観察された発火の正常阻害,「逆説的励起」として知られている効果の励起をもたらす高まり疑いコリン作動性緊張は一般的に不完全なドーパミンD2受容体(D2R)シグナル伝達に起因した。ここでは,初めてヒトDYT1ジストニア(TorA~ΔE/+マウス)のノックインマウスモデルにおける上昇した線条体細胞外アセチルコリン(ACh)の直接測定を提供し,線条体ハイパーコリン作用状態を確認した。はこの上昇した細胞外AChはムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)の慢性過剰活性化を引き起こし,G_i/O蛋白質への共有結合による正常D2R機能を破壊する可能性があるという仮説を立てた。広域mAChRアンタゴニストを用いた,M2/M4mAChR選択的きっ抗薬を用いたChIsにより発現されるmAChRを特異的に標的化するin vitroでこの概念を試験した。注目すべきことに,著者らはmAChR阻害はTorA~ΔE/+マウスのスライスに記録されたChIsのD2R仲介逆説的励起を逆転させる典型的な阻害応答することを見出した。さらに,アセチルコリンエステラーゼ(AChE)の薬理学的阻害またはmAChRsの長期作動薬活性化によるコリン作動性緊張を単に増加することにより数分以内に野生型マウス由来の線条体切片におけるChIsの逆説的D2R励起を再現した。まとめると,これらの結果は,強化されたmAChR音そのものであるChI興奮性のD2R調節の極性を逆転させる急速に,D2R仲介される逆説的ChI励起はジストニアにおけるハイパーコリン作用状態を引き起こすというこれまでの概念が補正に十分であることを示した。さらに,遺伝的および薬理学的アプローチの組合せを用いて,D2R極性におけるこのスイッチは,非標準β-アレスチンシグナル伝達に優先G_i/O経路からの結合の変化から生じるという証拠を見出した。これらの結果は,TorAの変異は病理学的に高まった細胞外AChに導くかを完全に理解する必要性を強調した。さらにこの新しいAChドーパミン相互作用の発見とコリン作動性介在ニューロンの調節におけるβ-アレスチンの関与は,AChドーパミンバランスの摂動による特性化他の大脳基底核障害,Parkinson及びHuntington疾患,L-DOPA誘導性運動障害と統合失調症を含む重要なようである。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.【Powered by NICT】

シソーラス用語： タンパク質 ,  相互作用 ,  薬理学 ,  統合失調症 ,  *ジストニア ,  キャラクタリゼーション ,  野生型 ,  治療法 ,  in vitro実験 ,  ヒト ,  遺伝子型 ,  *D2受容体 ,  *線条体 ,  カテコールアミン ,  第一アミン ,  脂肪族アミン ,  脂肪族アルコール ,  第四アンモニウム ,  アミノアルコール

著者キーワード (9件)： ジストニア ,  DYT1 ,  背側線条体 ,  コリン作動性介在ニューロン ,  GPCR ,  ドーパミンアセチルコリン相互作用 ,  β-アレスチン ,  D2受容体 ,  ムスカリン受容体

分類 (2件)： 中枢神経系  (EJ12030F) ,  生物学的機能  (EB03040U)

物質索引 (2件)： ドーパミン ,  コリン

タイトルに関連する用語 (8件)： ジストニア ,  線条体 ,  介在ニューロン ,  興奮性 ,  ドーパミンD2受容体 ,  調節 ,  極性 ,  緊張