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J-GLOBAL ID：201702226107080354   整理番号：17A0495901

Alzheimer病治療のためのMAO/ABAD阻害剤としてフレンチゾール系インドリルチオ尿素類似体の合成および評価

Synthesis and evaluation of frentizole-based indolyl thiourea analogues as MAO/ABAD inhibitors for Alzheimer’s disease treatment

著者 (19件)： Hroch Lukas (Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Kralove, Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control, Heyrovskeho 1203, 500 05 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Hroch Lukas (University Hospital, Biomedical Research Center, Sokolska 581, 500 05 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Guest Patrick (University of St. Andrews, School of Biology, Medical and Biological Sciences Building or Biomedical Sciences Research Complex, North Haugh, St. Andrews KY16 9ST, United Kingdom) ,  Benek Ondrej (University Hospital, Biomedical Research Center, Sokolska 581, 500 05 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Benek Ondrej (University of Hradec Kralove, Faculty of Science, Department of Chemistry, Rokitanskeho 62, 500 03 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Soukup Ondrej (University Hospital, Biomedical Research Center, Sokolska 581, 500 05 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Janockova Jana (University Hospital, Biomedical Research Center, Sokolska 581, 500 05 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Dolezal Rafael (University Hospital, Biomedical Research Center, Sokolska 581, 500 05 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Dolezal Rafael (University of Hradec Kralove, Faculty of Science, Department of Chemistry, Rokitanskeho 62, 500 03 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Dolezal Rafael (University of Hradec Kralove, Faculty of Informatics and Management, Center for Basic and Applied Research, Rokitanskeho 62, 500 03 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Kuca Kamil (University Hospital, Biomedical Research Center, Sokolska 581, 500 05 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Kuca Kamil (University of Hradec Kralove, Faculty of Science, Department of Chemistry, Rokitanskeho 62, 500 03 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Aitken Laura (University of St. Andrews, School of Biology, Medical and Biological Sciences Building or Biomedical Sciences Research Complex, North Haugh, St. Andrews KY16 9ST, United Kingdom) ,  Smith Terry K. (University of St. Andrews, School of Biology, Medical and Biological Sciences Building or Biomedical Sciences Research Complex, North Haugh, St. Andrews KY16 9ST, United Kingdom) ,  Gunn-Moore Frank (University of St. Andrews, School of Biology, Medical and Biological Sciences Building or Biomedical Sciences Research Complex, North Haugh, St. Andrews KY16 9ST, United Kingdom) ,  Zala Dominykas (University of St. Andrews, School of Biology, Medical and Biological Sciences Building or Biomedical Sciences Research Complex, North Haugh, St. Andrews KY16 9ST, United Kingdom) ,  Ramsay Rona R. (University of St. Andrews, School of Biology, Medical and Biological Sciences Building or Biomedical Sciences Research Complex, North Haugh, St. Andrews KY16 9ST, United Kingdom) ,  Musilek Kamil (University Hospital, Biomedical Research Center, Sokolska 581, 500 05 Hradec Kralove, Czech Republic) ,  Musilek Kamil (University of Hradec Kralove, Faculty of Science, Department of Chemistry, Rokitanskeho 62, 500 03 Hradec Kralove, Czech Republic)
資料名： Bioorganic & Medicinal Chemistry  (Bioorganic & Medicinal Chemistry)
巻： 25  号： 3  ページ： 1143-1152  発行年： 2017年02月01日 
JST資料番号： W0556A  ISSN： 0968-0896  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： オランダ (NLD)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Alzheimer病(AD)はアミロイドβペプチド(Aβ)の過剰蓄積と関連する神経変性障害である。ADの多因子性に基づいて,多標的指向性リガンドの調製はより多くの病理学的事象に一度に対処するための実行可能な選択肢を示す。モノアミンオキシダーゼ(MAO)および/またはアミロイド結合アルコールデヒドロゲナーゼ(ABAD)と相互作用する新規クラスの非対称二置換インドリルチオ尿素が設計され,合成されている。この設計は既知MAO阻害剤足場(例えば,ラサギリンまたはラドスチギル)の特徴とABADと相互作用する可能性を有するフレンチゾール部分の特徴を組み合わせている。MAOに対する評価は,低~中程度のマイクロモル範囲で阻害する複数の化合物を同定した。最も有望な化合物(19)は各々6.34μMおよび0.30μMのIC₅₀値でヒトMAO-AおよびMAO-Bを阻害した。ABAD活性評価では,非常に強力な化合物を示さなかったが,化合物シリーズはABAD阻害剤の将来の開発の助けとなる構造的特徴の確認を可能にした。最後に,複数の化合物はMAOによって産生される過酸化水素を検出するAmplex^TMRedアッセイの使用を妨げるセイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)の強力な阻害剤であることが分かり,酵素共役アッセイを用いる場合の重大な予防策の必要性が強調された。Copyright 2017 Elsevier B.V., Amsterdam. All rights reserved. Translated from English into Japanese by JST.

シソーラス用語： 窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物 ,  ウレア化合物 ,  有機硫黄化合物 ,  *Alzheimer病 ,  モノアミンオキシダーゼ ,  *モノアミンオキシダーゼ阻害剤 ,  アルコールデヒドロゲナーゼ ,  ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ ,  セイヨウワサビペルオキシダーゼ ,  アミロイドβタンパク質 ,  ペプチド ,  化学合成 ,  酵素阻害剤 ,  分子間相互作用 ,  過酸化水素 ,  芳香族化合物 ,  フェノール類 ,  フェノールエーテル ,  芳香族塩素化合物 ,  芳香族臭素化合物 ,  カルボン酸エステル ,  構造活性相関 ,  硫黄複素環化合物
準シソーラス用語： 17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ ,  アミロイドβペプチド ,  アミロイド結合アルコールデヒドロゲナーゼ ,  イソキノリン誘導体 ,  *インドール誘導体 ,  *チオ尿素化合物

著者キーワード (6件)： Alzheimer’s disease (AD) ,  Monoamine oxidase (MAO) ,  Amyloid-beta peptide (Aβ) ,  Mitochondrial amyloid-binding alcohol dehydrogenase (ABAD) ,  17β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 10 (17β-HSD10) ,  Horseradish peroxidase (HRP)

分類 (2件)： ピロールの縮合誘導体  (CF07077C) ,  酵素一般  (EB09010D)

物質索引 (8件)： フレンチゾール ,  1-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(1H-インドール-6-イル)チオ尿素 ,  1-(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-3-(1H-インドール-6-イル)チオ尿素 ,  1-(2-ヒドロキシフェニル)-3-(1H-インドール-6-イル)チオ尿素 ,  1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1H-インドール-6-イル)チオ尿素 ,  1-(3-ヒドロキシ-4-クロロフェニル)-3-(1H-インドール-6-イル)チオ尿素 ,  1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-(1H-インドール-6-イル)チオ尿素 ,  1-(4-アセチルフェニル)-3-(1H-インドール-6-イル)チオ尿素

タイトルに関連する用語 (9件)： Alzheimer病 ,  治療 ,  MAO ,  阻害剤 ,  フレンチゾール ,  ドリル ,  チオ尿素 ,  類似体 ,  評価