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J-GLOBAL ID：201702227676581272   整理番号：17A0575106

構造ベースのバーチャルスクリーニング,構造最適化,及びバイオアッセイによる新しいホスホジエステラーゼ2A阻害剤の発見

Discovery of Novel Phosphodiesterase-2A Inhibitors by Structure-Based Virtual Screening, Structural Optimization, and Bioassay

著者 (9件)： ZHANG Chen (Sun Yat-Sen Univ., Guangzhou, CHN) ,  FENG Ling-Jun (Sun Yat-Sen Univ., Guangzhou, CHN) ,  HUANG Yiyou (Sun Yat-Sen Univ., Guangzhou, CHN) ,  WU Deyan (Sun Yat-Sen Univ., Guangzhou, CHN) ,  LI Zhe (Sun Yat-Sen Univ., Guangzhou, CHN) ,  ZHOU Qian (Sun Yat-Sen Univ., Guangzhou, CHN) ,  WU Yinuo (Sun Yat-Sen Univ., Guangzhou, CHN) ,  LUO Hai-Bin (Sun Yat-Sen Univ., Guangzhou, CHN) ,  LUO Hai-Bin (National Univ. Defense Technol., Changsha, CHN)
資料名： Journal of Chemical Information and Modeling  (Journal of Chemical Information and Modeling)
巻： 57  号： 2  ページ： 355-364  発行年： 2017年02月 
JST資料番号： A0294A  ISSN： 1549-9596  CODEN： JCISD8  資料種別： 逐次刊行物 (A)
記事区分： 原著論文  発行国： アメリカ合衆国 (USA)  言語： 英語 (EN)

抄録/ポイント： Alzheimer病と肺高血圧症の治療ターゲットとなり得るホスホジエステラーゼ2A(PDE2A)に対する新しい阻害剤をファーマコフォアモデルスクリーニング,分子動力学シミュレーション,構造最適化,及びバイオアッセイにより見いだした。SPECSデータベース中の30分子からは50μM以下で50%以上の阻害活性をもつ9分子がヒットし,その中のベンゾ[cd]インドール-2(1H)-オン骨格をもつ化合物AQ-390/10779040(IC₅₀4.6μM)の構造を最適化した。これにより,著しい改良阻害性(IC₅₀0.57μM)をもつ化合物LHB-8が得られた。PDE2Aとの結合自由エネルギー解析から,LHB-8はPDE2AのGln859及びPhe862との一般的相互作用に加えて,リード化合物よりも強いAsp808との外部水素結合性とThr768との疎水性相互作用性を示した。

シソーラス用語： *酵素阻害剤 ,  スクリーニング ,  構造活性相関 ,  最適化 ,  バイオアッセイ ,  毒性試験 ,  濃度 ,  窒素複素環化合物 ,  芳香族縮合化合物 ,  自由エネルギー ,  *Alzheimer病 ,  肺高血圧症 ,  分子間相互作用
準シソーラス用語： IC50 ,  インドール誘導体 ,  バーチャルスクリーニング ,  *ホスホジエステラーゼ阻害剤 ,  結合自由エネルギー ,  蛋白質リガンド相互作用

分類 (2件)： 酵素製剤・酵素阻害剤の基礎研究  (GW21010W) ,  ピロールの縮合誘導体  (CF07077C)

物質索引 (10件)： 2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール-6-スルホン酸4-アミノ-2-クロロフェニル ,  2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール-6-スルホン酸4-アミノ-3-クロロフェニル ,  N-(2,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール-6-スルホンアミド ,  N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール-6-スルホンアミド ,  N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール-6-スルホンアミド ,  N-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール-6-スルホンアミド ,  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール-6-スルホンアミド ,  N-(4-エチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール-6-スルホンアミド ,  N-(4-ブチルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール-6-スルホンアミド ,  N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール-6-スルホンアミド

タイトルに関連する用語 (6件)： バーチャルスクリーニング ,  構造最適化 ,  バイオアッセイ ,  ホスホジエステラーゼ ,  阻害剤 ,  発見